Development and therapeutic application of model mice harboring genomic alterations in human pancreatic cancers

• Project/Area Number: 19K07416
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49020:Human pathology-related
• Research Institution: Oita University
• Principal Investigator: Hijiya Naoki 大分大学, 医学部, 准教授 (80305036)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 膵癌 / モデルマウス / 早期診断法 / 新規治療法 / DUSP4

Outline of Research at the Start

予後不良な膵癌の治療成績を改善するために、膵癌発症マウスは有用な疾患モデルとなり得る。しかしこれまで報告されているモデルマウスは、ヒト浸潤性膵癌のゲノム異常に基づいて構築されたものではない。本研究では、最近私が同定した浸潤に関わる新規がん抑制遺伝子DUSP4の欠失を導入することで、ヒト膵癌のゲノム異常を忠実に再現したマウスを作製する。このモデルマウスの作製および解析によって、①ヒト膵癌の発症から進展に至る過程の経時的観察、②新規バイオマーカーの同定、③活性化シグナルパスウェイの同定と新規治療法確立、④耐性機序の解明が可能になる。

Outline of Final Research Achievements

Pancreatic cancer (PC) remains a highly lethal disease with the worst prognosis of all solid tumors. The overall survival rate remains poor, only 10% of patients surviving for 5 years for two reasons: First, most the cases are inoperable because they are detected at an advanced stage. Second, only few cases show the effectiveness to current chemotherapy. Therefore, it is necessary to elucidate the molecular mechanism underlying the progression of PC. In this study, we generated pancreatic cancer model mice harboring genetic alterations observed in the human PC carcinogenesis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究で作製されたヒト膵癌のゲノム異常を導入したマウスでは、ヒト膵癌と同様に膵癌前駆病変から浸潤癌への組織学的進展過程が観察される。また、転移・播種巣形成や癌悪液質の発症等についても高頻度にみられることから、膵癌の発症から癌死に至る過程を経時的に観察可能なモデルとなる。このマウスを詳細に解析することで、膵癌の早期診断法や新規治療法の開発につながる知見を得ることが可能となり、膵癌の治療成績の改善が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Downregulation of ZNF395 Drives Progression of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma through Enhancement of Growth Potential. (2021)
  • Author(s): Kurogi S, Hijiya N, Hidano S, Sato S, Uchida T, Tsukamoto Y, Nakada C, Yada K, Hirashita T, Inomata M, Murakami K, Takahashi N, Kobayashi T, Moriyama M.
  • Journal Title: Pathobiology Volume: 2021 Issue: 5 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1159/000514593
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Early response in phosphorylation of ribosomal protein S6 is associated with sensitivity to trametinib in colorectal cancer cells (2021)
  • Author(s): Hirashita Yuka、Tsukamoto Yoshiyuki、Kudo Y、Kakisako D、Kurogi S、Hijiya Naoki、Nakada C、Uchida T、Hirashita T、Hiratsuka T、Akagi T、Ueda Y、Shiroshita H、Etoh T、Mizukami K、Honda K、Okimoto T、Kodama M、Inomata M、Moriyama Masatsugu、Murakami K
  • Journal Title: Laboratory Investigation Volume: - Issue: 8 Pages: 1036-1047
  • DOI: 10.1038/s41374-021-00590-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] hsa-miR-199a-3p Inhibits Motility, Invasiveness, and Contractility of Ovarian Endometriotic Stromal Cells (2021)
  • Author(s): Zhu Ruofei、Nasu Kaei、Hijiya Naoki、Yoshihashi Masato、Hirakawa Tomoko、Aoyagi Yoko、Narahara Hisashi
  • Journal Title: Reproductive Sciences Volume: 28 Issue: 12 Pages: 3498-3507
  • DOI: 10.1007/s43032-021-00604-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A transgenic mouse expressing miR-210 in proximal tubule cells shows mitochondrial alteration: possible association of miR-210 with a shift in energy metabolism. (2020)
  • Author(s): Nakada C, Hijiya N, Tsukamoto Y, Yano S, Kai T, Uchida T, Kimoto M, Takahashi M, Daa T, Matsuura K, Shin T, Mimata H, Moriyama M.
  • Journal Title: J Pathol. Volume: in press Issue: 1 Pages: 12-25
  • DOI: 10.1002/path.5394
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] DUSP4 is involved in the enhanced proliferation and survival of DUSP4-overexpressing cancer cells. (2020)
  • Author(s): Ratsada P, Hijiya N, Hidano S, Tsukamoto Y, Nakada C, Uchida T, Kobayashi T, Moriyama M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 528 Issue: 3 Pages: 586-593
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.140
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] S6 ribosomal protein phosphorylation is associated with malignancy of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas. (2020)
  • Author(s): Hirashita T, Hirashita Y, Iwashita Y, Endo Y, Kiyonaga M, Matsumoto S, Hijiya N, Moriyama M, Murakami K, Inomata M.
  • Journal Title: Ann Gastroenterol Surg Volume: 4 Issue: 5 Pages: 571-579
  • DOI: 10.1002/ags3.12367
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 特集 腹部の最新画像情報2019 症例 術前画像診断に苦慮した膵invasive intraductal papillary mucinous carcinomaの1例 (2019)
  • Author(s): 高司 亮, 山田 康成, 清永 麻紀, 松本 俊郎, 平下 禎二郎, 太田 正之, 猪股 雅史, 泥谷 直樹
  • Journal Title: 臨床放射線 Volume: 64 Issue: 7 Pages: 915-919
  • DOI: 10.18888/rp.0000000921
  • ISSN: 0009-9252
  • Year and Date: 2019-06-10
• [Journal Article] Invasive intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: relationships between mural nodules detected on thin-section contrast-enhanced MDCT and invasive components. (2019)
  • Author(s): Kamei N, Yamada Y, Hijiya N, Takaji R, Kiyonaga M, Hongo N, Ohta M, Hirashita T, Inomata M, Matsumoto S.
  • Journal Title: Abdom Radiol Volume: 44 Issue: 9 Pages: 3139-3147
  • DOI: 10.1007/s00261-019-02084-2
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ZNF395の発現低下は膵癌の増殖能亢進と進展に寄与する (2021)
  • Author(s): 黒木 秀作, 泥谷 直樹, 塚本 善之, 中田 知里, 猪股 雅史, 小林 隆志, 守山 正胤
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] c-Junリン酸化亢進はシスプラチン感受性と相関する (2021)
  • Author(s): 塚本 善之, 柴田 智隆, 麓 祥一, 黒木 秀作, 平下 有香, 柳原 五吉, 矢野 信次, 中田 知里, 泥谷 直樹, 衛藤 剛, 廣中 秀一, 村上 和成, 猪股 雅史, 守山 正胤
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 胆道・膵臓腫瘍の遺伝子異常と病理診断 膵癌の進展に関わるゲノム異常とシグナルパスウェイ (2020)
  • Author(s): 泥谷 直樹
  • Organizer: 第109回日本病理学会総会
  • Invited
• [Presentation] ZNF395の発現低下は膵癌の増殖能亢進と進展に寄与する (2020)
  • Author(s): 黒木 秀作, 泥谷 直樹, 塚本 善之, 中田 知里, 猪股 雅史, 小林 隆志, 守山 正胤
  • Organizer: 第79回日本癌学会総会
• [Presentation] 大腸癌におけるDUSP4発現変動の意義 (2019)
  • Author(s): 一万田 充洋, 泥谷 直樹, 赤木 智徳, 白下 英史, 衛藤 剛, 猪股 雅史, 守山 正胤
  • Organizer: 第74回日本大腸肛門病学会学術集会