Identification and molecular dissection of pathological mechanisms in tissue injury of graft-versus-host disease

• Project/Area Number: 19K07484
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49030:Experimental pathology-related
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: 小海 康夫 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20178239)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 移植片対宿主病 / 造血幹細胞移植 / 白血病 / バイオマーカー / 根治療法 / 分子標的療法 / CCL8

Outline of Research at the Start

造血幹細胞移植は血液悪性腫瘍など多くの致死的難治性疾患の根本治療法である。独自に確立したCCL8欠損マウスを検討したところGVHDによる早期死亡の劇的な改善が認められた。そこからGVHDの組織障害にCCL8が決定的な役割を果たすことが判明し、組織障害エフェクターの調節因子であることが示唆された。そこで本研究で多重染色FACS、転写プロファイリングと情報科学を融合しGVHDの分子標的医療への橋渡しを目指した基礎的研究を実施する。

Outline of Annual Research Achievements

従前の研究よりCCL8はGVHDの早期診断に有用であるばかりでなく、GVHDの病理に重要な役割を果たしていることが示された。そこで、CCL8のGVHD病理における役割を細胞分子両レベルで検証し、GVHDにおける作用機構を明らかにすることを通じてGVHDの分子標的診断および治療の基盤情報を取得することを目指して検証を進めた。特にマウス固体レベルでのCCL8情報伝達とＧＶＨＤの関係の解明を目指してCCL8KOを作成し、種々の条件での骨髄移植を実施し、得られたマウスの各臓器の分析を実施した。特にアロ骨髄移植の死亡率の激減のメカニズムを解析する目的で、移植後7日のマウスの血液における各種サイトカイン、ケモカインの濃度をタンパク質アレイを用いて解析した。その結果、アロ骨髄移植CCL8KOマウスに特異的かつ高度なIL-6の発現を発見した。さらにsoluble IL-6rおよびGp130の血中発現を検証した。その結果これらの分子の増加は認められずIL6のclassic pathwayが活性化することにより、CCL8KOマウスのアロ骨髄移植死の抑制にはIL6の愛護的な作用が関わっていることが判明した。

Research Products

• [Journal Article] Reveromycin A inhibits bone loss in ovariectomized mice (2019)
  • Author(s): Ozasa Y, Wada T, Yamashita T, Kokai Y.
  • Journal Title: J Surg Res Volume: 2 Pages: 087-095
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research