アレルギー・寄生虫感染症克服に向けた好塩基球プロテアーゼの炎症惹起機構解明

• Project/Area Number: 19K07501
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49030:Experimental pathology-related
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 山西 吉典 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (10735244)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 好塩基球 / アレルギー / プロテアーゼ / 寄生虫

Outline of Research at the Start

末梢血白血球の極少集団である好塩基球は、その希少性ゆえに長らく生体内における存在意義が疑問視されてきた。一方近年、好塩基球の画期的解析ツールが次々と開発され、好塩基球がアレルギーや寄生虫感染などの炎症病態においてユニークかつ重要な役割を果たすことが明らかになった。しかしながら、好塩基球がどのようにして炎症を惹起するのか、そのメカニズムは殆どわかっていない。本研究は好塩基球が選択的に高発現するプロテアーゼに着目し、その欠損マウスをアレルギー・寄生虫感染モデルを駆使して詳細に解析することで、好塩基球の炎症惹起機構を生体・分子レベルで明らかにし、新たな抗アレルギー薬・寄生虫ワクチンの開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

2020年度は下記のごとく好塩基球選択的プロテアーゼmMCP-8の機能解析に注力し研究を推進した。
好塩基球の関与が報告されているオキサゾロン誘発性アトピー性皮膚炎モデルをmMCP-8ノックアウトマウスと野生型マウスで実施し、皮膚の腫脹・血管透過性亢進など生体反応を比較検討することで、mMCP-8のアトピー性皮膚炎病態形成における病態生理学的機能を生体レベルで解析した。 また、同アトピー性皮膚炎モデルで炎症局所・所属リンパ節・末梢血における各種白血球数、サイトカイン・ケモカイン産生量、炎症病理像をFACS、ELISA、Q-PCR、免疫組織染色により定量解析してmMCP-8の炎症惹起機構を解析した。これまでの基礎解析の結果、mMCP-8は線維芽細胞に作用しケモカイン産生を誘導することで、白血球浸潤を誘発することを見出している。そこで各種分子生物学的手法により昨年度から線維芽細胞に存在するmMCP-8標的受容体の探索を行っているが、本年度は新たにレトロウイルス発現クローニング法を駆使してその同定を試みた。
研究機関全体を通じて実施した研究は、１. 好塩基球選択的プロテアーゼ（mMCP-11、mMCP-8）のアレルギー炎症における役割の解明、２. 好塩基球選択的プロテアーゼの標的分子同定と炎症惹起分子メカニズムの解明であり、本研究により好塩基球の炎症惹起機構の一端が明らかとなった。本研究成果によって今後、好塩基球を標的とした抗アレルギー新薬の開発が促進されることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Skin‐infiltrating basophils promote atopic dermatitis‐like inflammation via IL‐4 production in mice (2020)
  • Author(s): Yamanishi Yoshinori、Mogi Kotone、Takahashi Kazufusa、Miyake Kensuke、Yoshikawa Soichiro、Karasuyama Hajime
  • Journal Title: Allergy Volume: 75 Issue: 10 Pages: 2613-2622
  • DOI: 10.1111/all.14362
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 好塩基球とマクロファージによるアレルギー炎症・寄生虫感染の制御 (2020)
  • Author(s): 山西 吉典
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 273
• [Journal Article] Pivotal role of STIM2, but not STIM1, in IL-4 production by IL-3?stimulated murine basophils (2019)
  • Author(s): Yoshikawa Soichiro、Oh-hora Masatsugu、Hashimoto Ryota、Nagao Toshihisa、Peters Louis、Egawa Mayumi、Ohta Takuya、Miyake Kensuke、Adachi Takahiro、Kawano Yohei、Yamanishi Yoshinori、Karasuyama Hajime
  • Journal Title: Science Signaling Volume: 12 Issue: 576
  • DOI: 10.1126/scisignal.aav2060
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] IL-3 Triggers Chronic Rejection of Cardiac Allografts by Activation of Infiltrating Basophils (2019)
  • Author(s): Balam Saidou、Schiechl-Brachner Gabriela、Buchtler Simone、Halbritter Dagmar、Schmidbauer Kathrin、Talke Yvonne、Neumayer Sophia、Salewski Jan-Niklas、Winter Frederike、Karasuyama Hajime、Yamanishi Yoshinori、Renner Kerstin、Geissler Edward K.、Mack Matthias
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 202 Issue: 12 Pages: 3514-3523
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1801269
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Basophils promote the differentiation of monocytes into M2-like macrophages which dampen IL-1 α-mediated aggravation of allergic inflammation (2019)
  • Author(s): Miyake K, Yoshikawa S, Yamanishi Y, Karasuyama H
  • Organizer: 17th IUIS 2019 (International Congress of Immunology)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pivotal role of STIM2, but not STIM1, in IL-4 production by IL-3-stimulated basophils (2019)
  • Author(s): Yoshikawa S, Oh-hora M, Hashimoto R, Miyake K, Adachi T, Kawano Y, Yamanish Y, Kamiya A, Karasuyama H
  • Organizer: 17th IUIS 2019 (International Congress of Immunology)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Monocyte-derived M2-like macrophages induced by activated basophils dampen IL-1 α-mediated aggravation of allergic inflammation (2019)
  • Author(s): Miyake K, Yoshikawa S, Yamanishi Y, Karasuyama H
  • Organizer: The 48th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [Presentation] Basophil-derived IL-4 promotes disease progression in a hapten-elicited murine model of atopic dermatitis (2019)
  • Author(s): Mogi K, Takahashi K, Miyake K, Yoshikawa S, Karasuyama H, Yamanishi Y
  • Organizer: The 48th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
• [Presentation] Identification of immature-type basophils that are distinguishable from mature ones in terms of surface phenotype and activation property (2019)
  • Author(s): Ito J, Miyake K, Shichino S, Yamanishi Y, Karasuyama H
  • Organizer: The 48th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology