癌を選択的に抑制しかつ心機能を改善するKLF5阻害薬の開発とその分子作用機序解明
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19K07512
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
仲矢 丈雄 自治医科大学, 医学部, 准教授 (80512277)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永井 良三 自治医科大学, 医学部, 学長 (60207975)
相澤 健一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70436484)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | KLF5 / 天然変性蛋白 / 分子創薬 / 大腸癌 / Wntシグナル / undruggable / がん分子創薬 / 蛋白間相互作用阻害薬 / induced helical motif / 蛋白間相互作用阻害 / 心不全 / 転写因子 / アンメットニーズ / KLF5阻害薬 / 癌分子創薬 / Oncocardiology |
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| Outline of Research at the Start |
治癒切除不能な大腸癌の予後は依然不良で、副作用の少ない抗癌剤も開発されていない。特に抗癌剤には心毒性があり、抗癌剤の心毒性により心機能不良な癌患者に対する治療は難しい。私達は、大腸癌に必須な転写因子KLF5の阻害薬が、癌細胞特異的に細胞死を誘導し、マウスモデルで心不全を改善することを解明した。本研究では、①化合物と増殖因子との相互作用、②代謝関連酵素に対する薬理作用を解明し、③化合物結合蛋白を同定する。本研究は、癌関連転写因子・立体構造未解明因子に対する分子創薬と、心筋保護作用をもつ抗癌薬開発の新たなモデルを創生する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、iPS/ES細胞の維持、誘導に必要な転写因子KLF5が、腸上皮幹細胞からの腫瘍形成、大腸癌発生に必須であることを解明した。ここから、KLF5がヒト大腸癌の重要治療標的と考えられた。しかし、KLF5は3次元立体構造の解明が困難な天然変性蛋白であるため、立体構造に基づく阻害薬開発ができない。
そこで、我々は、通常はdisorderedであるが、蛋白間相互作用を行うとαヘリックス構造をとり蛋白間相互作用の場となるinduced helical motifに着目した。KLF5のinduced helical motifをアミノ酸配列のみから数理的に予測し、その予測部位VAIFのαヘリックス構造を模倣した低分子化合物であるNC化合物を開発した。
NC化合物は、ヒト正常細胞を傷害せず、ヒト大腸癌細胞を選択的に抑制死滅させる。また、マウスに移植したヒト大腸癌細胞の腫瘍の増大は、NC化合物の投与によりin vivoで有意に抑制される。さらに、NC化合物は、ヒト大腸癌細胞において、大腸癌形成に重要であるWntシグナルの活性化を抑制する。また、NC化合物は、KLF5蛋白と、KLF5蛋白の脱ユビキチン化酵素であるUSP3との間の蛋白複合体形成を阻害し、KLF5の蛋白量を減少させる。
これらの結果は、予測induced helical motif模倣低分子化合物という我々のアプローチが、分子標的薬の創製が困難な天然変性蛋白に対する創薬において有望であることを示す。
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Report
(5 results)
Research Products
(4 results)
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[Journal Article] Development of Low-Molecular-Weight Compounds Targeting the Cancer-Associated KLF5 Transcription Factor2022
Author(s)
Takeo Nakaya, Kenichi Aizawa, Yuki Taguchi, Kentaro Tsuji, Sachi Sekine, Kazuhiro Murakami, Masaji Kasai, Hirofumi Nakano, Yasumitsu Kondoh, Shingo Dan, Atsushi Yoshimori, Hiroyuki Kouji, Dai Takehara, Toru Suzuki, Hiroyuki Osada, Masayuki Murata, Akira Tanaka, and Ryozo Nagai
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Journal Title
ACS Med. Chem. Lett.
Volume: 13
Issue: 4
Pages: 687-694
DOI
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Peer Reviewed
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