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Helicobacter pylori CagA induces DNA double-strand breaks that may underlie bacterial gastric carcinogenesis

Research Project

Project/Area Number 19K07535
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 49050:Bacteriology-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

Kamiya Naoko  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 講師 (40279352)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywordsピロリ菌 / CagA / BRCA1 / DNA二本鎖切断 / 胃癌 / 胃がん
Outline of Research at the Start

ピロリ菌はcagA遺伝子を持つ株と持たない株に分類されるが、胃がん発症に関与するのはcagA陽性株である。日本では毎年約5万人が胃がんで死亡しているが、日本人の胃がん患者の大半はcagA陽性ピロリ菌感染者である。ピロリ菌は菌体内で産生したCagAタンパク質を胃上皮細胞内に直接注入する。申請者は、CagAが注入された細胞でDNA二本鎖切断が引き起こされることを見出している。DNA二本鎖切断は重篤なDNA損傷であり、修復されない場合には遺伝子変異や染色体転座の原因となることが知られている。本研究では、CagAがDNA二本鎖切断を誘発する分子機構を解明し、細胞がん化への関与を検討する。

Outline of Final Research Achievements

Infection with CagA-producing H. pylori plays a critical role in the development of gastric cancer. CagA binds and thereby inhibits PAR1b kinase in human gastric epithelial cells. In the present study, we found that CagA elicits DNA double-strand breaks (DSB) that are the most dangerous type of DNA damage in cells. Mechanistically, CagA-induced PAR1b kinase inhibition prevents PAR1b-mediated phosphorylation of BRCA1, which is required for cytoplasmic-to-nuclear translocalization of BRCA1. CagA-induced shortage of nuclear BRCA1 provokes replication fork instability and thereby elicits DSB. Thus, CagA induces transient BRCAness through PAR1b inhibition, which may underlie gastric carcinogenesis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

日本人の胃癌患者の99%はcagA陽性ピロリ菌感染者である。ピロリ菌は産生したCagA蛋白質を胃上皮細胞内に直接注入する。本研究では、CagAがPAR1bを抑制することによりBRCA1の核移行を阻害し、宿主ゲノムにDNA二本鎖切断を誘導することを見出した。BRCA1遺伝子は不活化変異により遺伝性乳癌・卵巣癌の原因となる癌抑制遺伝子である。胃癌ではBRCA1変異は殆ど見られないが、ゲノム解析からBRCA1不活化変異を有する癌と同じ変異パターンが生じていることが報告されている。本研究成果から、ピロリ菌CagAが一過性BRCAnessを引き起こし細胞癌化を促すことが示唆される。

Report

(4 results)
  • 2021 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2022 2021 2020 2019 Other

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Mouse gastric epithelial cells resist CagA delivery by the Helicobacter pylori Type IV secretion system2022

    • Author(s)
      Shrestha R, Murata-Kamiya N, Imai S, Yamamoto M, Tsukamoto T, Nomura S, Hatakeyama M
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Science

      Volume: 23 Issue: 5 Pages: 2492-2492

    • DOI

      10.3390/ijms23052492

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Helicobacter pylori CagA elicits BRCAness to induce genome instability that may underlie bacterial gastric carcinogenesis2021

    • Author(s)
      S Imai, T Ooki, N Murata-Kamiya, D Komura, K Tahmina, W Wu, Atsushi Takahashi-Kanemitsu, C T Knight, A Kunita, N Suzuki, A Del Valle, M Tsuboi, M Hata, Y Hayakawa, N Ohnishi, K Ueda, M Fukayama, T Ushiku, S Ishikawa, M Hatakeyama
    • Journal Title

      Cell Host & Microbe

      Volume: 29 Issue: 6 Pages: 1-18

    • DOI

      10.1016/j.chom.2021.04.006

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Helicobacter pylori CagA oncoprotein interacts with SHIP2 to increase its delivery into gastric epithelial cells.2020

    • Author(s)
      Fujii Y, Murata-Kamiya N, Hatakeyama M
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: - Issue: 5 Pages: 1596-1606

    • DOI

      10.1111/cas.14391

    • Related Report
      2020 Research-status Report 2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] High-molecular-weight hyaluronan is a Hippo signal ligand that directs cell density-dependent growth inhibition via PAR1b.2019

    • Author(s)
      Ooki, T., Murata-Kamiya, N., Takahashi-Kanemitsu, A. and Hatakeyama, M.
    • Journal Title

      Developmental Cell

      Volume: 印刷中 Issue: 4 Pages: 590-604

    • DOI

      10.1016/j.devcel.2019.04.018

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] ピロリ菌CagAはゲノム不安定性を介して胃がん発症を促す2021

    • Author(s)
      紙谷尚子、畠山昌則
    • Organizer
      日本ヘリコバクター学会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] The Helicobacter pylori CagA oncoprotein drives Hit-and-Run carcinogenesis by inducing genomic instability2019

    • Author(s)
      Naoko Kamiya, Massanori Hatakeyama
    • Organizer
      第78回 日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 胃がん発症におけるピロリ菌がんタンパク質CagA の役割2019

    • Author(s)
      紙谷尚子、畠山昌則
    • Organizer
      第57回 日本癌治療学会学術集会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Invited
  • [Remarks] 畠山研究室【東京大学大学院医学系研究科・医学部 病因・病理学専攻 微生物学講座 微生物学研究室】

    • URL

      http://www.microbiol.m.u-tokyo.ac.jp

    • Related Report
      2021 Annual Research Report

URL: 

Published: 2019-04-18   Modified: 2023-01-30  

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