Latent infection of Helicobacter cinaedi in bone marrow sustained by reactive sulfur metabolism

• Project/Area Number: 19K07554
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49050:Bacteriology-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Matsunaga Tetsuro 東北大学, 医学系研究科, 助教 (00723206)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 末田 大輔 熊本大学, 病院, 特任講師 (70750040)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: Helicobacter cinaedi / 活性イオウ代謝 / 細胞内寄生 / 潜伏感染 / 骨髄内感染 / 新興感染症 / ヘリコバクター・シネディ

Outline of Research at the Start

新興感染症菌ヘリコバクター・シネディ（Helicobacter cinaedi）の感染報告例が近年増加しているが、病原性発現や感染疫学など不明な点が多く残されている。現在までに、本菌感染が動脈硬化症に関与し、感染マウスでは骨髄内に潜伏感染することや、オートファジーを回避して細胞内寄生することを明らかにした。最近、哺乳類・ヒトにおけるイオウ依存型エネルギー代謝（イオウ呼吸）の存在を見出し、本菌もイオウ呼吸することが示唆されている。本研究では、H. cinaediの活性イオウ代謝を介した骨髄内における潜伏感染の分子機構の解明を行う。

Outline of Final Research Achievements

Helicobacter cinaedi is the most common enterohepatic Helicobacter species that causes bacteremia in humans, but its pathogenicity is unclear. Here, we investigated to clarify the mechanism of pathogenesis in emerging infections by H. cineadi. We found that H. cinaedi persistently latent in the bone marrow in infected mice and enhance the pathogenesis of atherosclerosis. We also found that this bacterium parasitize intracellularly by avoiding from autophagic killing and hijacking of reactive persulfide-driven energy metabolism of mitochondria. These data provide the important findings for the elucidation of the theory of H. cinaedi infectious disease such as arteriosclerotic pathogenesis and the development of preventive / therapeutic methods.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

このような活性イオウによる親電子シグナルとオートファジーの制御およびイオウ呼吸によるミトコンドリア機能制御を基盤とした、H. cinaediの細胞内寄生性・骨髄内潜伏感染機構の解明は、全く独創的で革新的な研究アプローチである。以上より本研究の成果は、未解明な部分が多いH. cinaedi感染症における病原性発現機構の解明のみならず、動脈硬化症をはじめとする心血管疾患や生活習慣病・国民病の新たな予防・治療への応用に大きく貢献することが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Synthesis of sulfides and persulfides is not impeded by disruption of three canonical enzymes in sulfur metabolism (2023)
  • Author(s): Zainol Abidin Qamarul Hafiz、Ida Tomoaki、Morita Masanobu、Matsunaga Tetsuro、Nishimura Akira、Jung Minkyung、Hassan Naim、Takata Tsuyoshi、Ishii Isao、Kruger Warren、Wang Rui、Motohashi Hozumi、Tsutsui Masato、Akaike Takaaki
  • Journal Title: Antioxidants Volume: 12 Issue: 4 Pages: 868-868
  • DOI: 10.3390/antiox12040868
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Shining a light on SSP4: A comprehensive analysis and biological applications for the detection of sulfane sulfurs (2022)
  • Author(s): Shieh Meg、Ni Xiang、Xu Shi、Lindahl Stephen P.、Yang Moua、Matsunaga Tetsuro、Flaumenhaft Robert、Akaike Takaaki、Xian Ming
  • Journal Title: Redox Biology Volume: 56 Pages: 102433-102433
  • DOI: 10.1016/j.redox.2022.102433
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Coupled discrete phase model and Eulerian wall film model for numerical simulation of respiratory droplet generation during coughing (2022)
  • Author(s): Anzai Hitomi、Shindo Yugo、Kohata Yutaro、Hasegawa Masahiro、Takana Hidemasa、Matsunaga Tetsuro、Akaike Takaaki、Ohta Makoto
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 14849-14849
  • DOI: 10.1038/s41598-022-18788-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] GRIM-19 is a target of mycobacterial Zn2+ metalloprotease 1 and indispensable for NLRP3 inflammasome activation. (2022)
  • Author(s): Kurane, T., Matsunaga, T., Ida, T., Sawada, K., Nishimura, A., Fukui, M., Umemura, M., Nakayama, M., Ohara, N., Matsumoto, S., Akaike, T., Matsuzaki, G., Takaesu, G.
  • Journal Title: FASEB Journal Volume: 36 Issue: 1
  • DOI: 10.1096/fj.202101074rr
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Chemical biology of reactive sulfur species: Hydrolysis-driven equilibrium of polysulfides as a determinant of physiological functions. (2022)
  • Author(s): Sawa Tomohiro, Takata Tsuyoshi, Matsunaga Tetsuro, Ihara Hideshi, Motohashi Hozumi, Akaike Takaaki.
  • Journal Title: Antioxidants & Redox Signaling Volume: 36 Issue: 4-6 Pages: 327-336
  • DOI: 10.1089/ars.2021.0170
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Methods in sulfide and persulfide research. (2021)
  • Author(s): Takata Tsuyoshi, Jung Minkyung, Matsunaga Tetsuro, Ida Tomoaki, Morita Masanobu, Motohashi Hozumi, Shen Xinggui, Kevil Christopher G., Fukuto Jon M., Akaike Takaaki.
  • Journal Title: Nitric Oxide Volume: 116 Pages: 47-64
  • DOI: 10.1016/j.niox.2021.09.002
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Sulfide catabolism ameliorates hypoxic brain injury. (2021)
  • Author(s): Marutani E, Morita M, Hirai S, Kai S, Grange RMH, Miyazaki Y, Nagashima F, Traeger L, Magliocca A, Ida T, Matsunaga T, Batten A, Li R, Tanaka T, Ikeda T, Nakagawa A, Atochin DN, Ihara H, Olenchock BA, Shen X, Nishida M, Hanaoka K, Kevil CG, Xian M, Bloch DB, Akaike T, Hindle AG, Motohashi H, Ichinose F, et al.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12 Issue: 1 Pages: 3108-3108
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23363-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The pivotal role of sulfide catabolism in hypoxia tolerance (2021)
  • Author(s): Marutani, E., Morita, M., Hirai, S., Kai S., Grange, R. M. H., Miyazaki, Y., Nagashima, F., Trager, L., Magliocca, A., Ida, T., Matsunaga, T., Ihara, H., Olenchock, B. A., Shen, X., Nishida, M., Hanaoka, K., Kevil, C. G., Xian, M., Bloch, D. B., Akaike, T., Hindle, A. G., Motohashi, H., and Ichinose, F.
  • Journal Title: Nature Commun Volume: －
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Polysulfide stabilization by tyrosine and hydroxyphenyl-containing derivatives that is important for a reactive sulfur metabolomics analysis. (2019)
  • Author(s): Hamid HA, Tanaka A, Ida T, Nishimura A, Matsunaga T, Fujii S, Morita M, Sawa T, Fukuto JM, Nagy P, Tsutsumi R, Motohashi H, Ihara H, Akaike T.
  • Journal Title: Redox Biol Volume: 21 Pages: 101096-101096
  • DOI: 10.1016/j.redox.2019.101096
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mitochondrial cysteinyl-tRNA synthetase is expressed via alternative transcriptional initiation regulated by energy metabolism in yeast cells (2019)
  • Author(s): Nishimura Akira、Nasuno Ryo、Yoshikawa Yuki、Jung Minkyung、Ida Tomoaki、Matsunaga Tetsuro、Morita Masanobu、Takagi Hiroshi、Motohashi Hozumi、Akaike Takaaki
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 294 Issue: 37 Pages: 13781-13788
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.009203
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Rational Design of a Dual-Reactivity-Based Fluorescent Probe for Visualizing Intracellular HSNO. (2019)
  • Author(s): Chen W, Matsunaga T, Neill DL, Yang CT, Akaike T, Xian M.
  • Journal Title: Angew Chem Volume: 58 Issue: 45 Pages: 16067-16070
  • DOI: 10.1002/anie.201908950
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Helicobacter cinaediの超硫黄代謝を介した持続的な骨髄内感染機構の解明 (2023)
  • Author(s): 松永哲郎, 守田匡伸, 西村 明, 井田智章, 澤 智裕, 本橋ほづみ, 河村好章, 赤池孝章
  • Organizer: 第96回日本細菌学会総会
• [Presentation] 環化超硫黄分子の生体内検出とエネルギー代謝機能の解明 (2023)
  • Author(s): 松永哲郎, 守田匡伸, 井田智章, 高田剛, Jung Minkyung, 吉沢道人, 本橋ほづみ, 赤池孝章
  • Organizer: 第22回分子予防環境医学研究会大会
• [Presentation] ミトコンドリアの硫黄代謝解析 (2023)
  • Author(s): 松永哲郎
  • Organizer: CREST多細胞領域 第4回領域会議(フラッシュ)
  • Invited
• [Presentation] ミトコンドリアにおける超硫黄シグナルの機能解明 (2022)
  • Author(s): 松永哲郎, 赤池孝章
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] Sulfide:quinone oxidoreductase produces cyclo-octasulfur, S8 that mediate sulfur respiration in mitochondria (2022)
  • Author(s): Tetsuro Matsunaga, Masanobu Morita, Tomoaki Ida, Akira Nishimura, Minkyung Jung, Tsuyoshi Takata, Peter Nagy, Ming Xian, Motohiro Nishida, Michito Yoshizawa, Hozumi Motohashi, Takaaki Akaike
  • Organizer: Redox Week in Sendai 2022 / The 12th International Conference on the Biology, Chemistry and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Helicobacter cinaediの硫黄呼吸による骨髄内潜伏感染機構の解明 (2022)
  • Author(s): 松永哲郎, 守田匡伸, 西村 明, 井田智章, 澤 智裕, 本橋ほづみ, 河村好章, 赤池孝章
  • Organizer: 第33回日本生体防御学会学術総会
• [Presentation] Helicobacter cinaediの硫黄型エネルギー代謝を介した骨髄内潜伏感染機構の解明 (2022)
  • Author(s): 松永哲郎, 守田匡伸, 西村 明, 井田智章, 澤 智裕, 本橋ほづみ, 河村好章, 赤池孝章
  • Organizer: 第74回日本細菌学会東北支部総会
• [Presentation] ミトコンドリアにおける超硫黄分子依存的エネルギー代謝機構の解明 (2022)
  • Author(s): 松永哲郎, 守田匡伸, 井田智章, Jung Minkyung, 高田 剛, 吉沢道人, 本橋ほづみ, 赤池孝章
  • Organizer: 第75回日本酸化ストレス学会学術集会
• [Presentation] 超硫黄分子によるミトコンドリアエネルギー代謝と感染防御機構の解明 (2022)
  • Author(s): 松永哲郎、澤 智裕、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第95回日本細菌学会総会
• [Presentation] 超硫黄分子によるミトコンドリアエネルギー代謝機構の解明 (2022)
  • Author(s): 松永哲郎、守田匡伸、井田智章、高田 剛、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第21回分子予防環境医学研究会大会
• [Presentation] 超硫黄分子によるエネルギー代謝機構の解明と蛍光イメージングの開発 (2022)
  • Author(s): 松永哲郎
  • Organizer: JST-CREST領域会議 若手講演
  • Invited
• [Presentation] Supersulfide energy metabolism and its innovative cell imaging (2021)
  • Author(s): Tetsuro Matsunaga
  • Organizer: JST-CREST勉強会（Rising Star Webinar）
  • Invited
• [Presentation] 超硫黄分子種によるミトコンドリアエネルギー代謝機構の解明 (2021)
  • Author(s): 松永哲郎、守田匡伸、井田智章、高田 剛、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] 一酸化窒素(NO)と超硫黄分子による抗サルモネラ感染防御機構 (2021)
  • Author(s): 松永哲郎、高田 剛、井田智章、筒井正人、守田匡伸、澤 智裕、赤池孝章
  • Organizer: 第32回日本生体防御学会学術総会
• [Presentation] 呼気エアロゾルを用いたオミックスとウイルス検出 (2021)
  • Author(s): 松永哲郎
  • Organizer: 第4回SDGS-ID若手の会
• [Presentation] 超硫黄分子種によるミトコンドリアエネルギー代謝機構の解明 (2021)
  • Author(s): 松永哲郎、守田匡伸、井田智章、高田 剛、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 生理研研究会2021「生命を支える硫黄生物学の最前線」
• [Presentation] アルコールデヒドロゲナーゼ5（ADH5）のニトロソグルタチオン還元酵素（GSNOR）反応の選択的欠損マウスの開発 (2021)
  • Author(s): 松永哲郎、笠松真吾、西村 明、井田智章、守田匡伸、居原 秀、下田 翔、西田基宏、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第74回日本酸化ストレス学会・第21回日本NO学会学術集会
• [Presentation] Helicobacter cinaediの超硫黄代謝を介した骨髄内潜伏感染機構の解明 (2021)
  • Author(s): 松永哲郎、吉田真彰、西村 明、守田匡伸、井田智章、津々木博康、澤 智裕、本橋ほづみ、河村好章、赤池孝章
  • Organizer: 第94回日本細菌学会総会
• [Presentation] 硫化水素キノン酸化還元酵素（SQR）を介したミトコンドリアエネルギー代謝機構の解明 (2020)
  • Author(s): 松永哲郎、守田匡伸、西村 明、井田智章、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第73回日本酸化ストレス学会第20回日本NO学会学術集会
• [Presentation] 活性イオウ分子による新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の予防・治療法の開発 (2020)
  • Author(s): 松永哲郎、井田智章、高田 剛、ジョンミンキョン、守田匡伸、赤池孝章
  • Organizer: 第31回日本生体防御学会学術総会
• [Presentation] 新興感染症菌Helicobacter cinaediの骨髄内の潜伏感染と細胞内寄生性の分子機構の解明 (2019)
  • Author(s): 松永哲郎, 西村 明, 守田匡伸,井田智章, 津々木 博康, 澤 智裕, 河村好章, 赤池孝章
  • Organizer: 第92回日本細菌学会総会
• [Presentation] 活性パースルフィドによる硫化水素キノン酸化還元酵素（SQR）を介したミトコンドリア膜電位形成機構の解明 (2019)
  • Author(s): 松永哲郎、守田匡伸、西村 明、井田智章、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第19回日本NO学会学術集会
• [Presentation] 活性イオウ分子種による自然免疫応答の制御機構 (2019)
  • Author(s): 松永哲郎，張 田力、津々木博康、小野勝彦、Waliul Islam、赤池孝章、澤 智裕
  • Organizer: 第73回日本細菌学会東北支部総会
• [Presentation] 硫化水素キノン酸化還元酵素（SQR）によるミトコンドリアにおけるイオウ依存型エネルギー代謝機構の解明 (2019)
  • Author(s): 松永哲郎、守田匡伸、西村 明、井田智章、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 細菌のタンパク質翻訳共役型システインパースルフィド合成機構の解明 (2019)
  • Author(s): 松永哲郎、井田智章、西村 明、ジョンミンキョン、守田匡伸、澤 智裕、居原 秀、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Organizer: 第93回日本細菌学会総会
• [Book] 環境物質と生命の起源:超硫黄生物学プロローグ (2023)
  • Author(s): 松永哲郎, 赤池孝章
  • Total Pages: 5
  • Publisher: メディカル・サイエンス・ダイジェスト
• [Book] 呼気オミックスと新型コロナウイルス感染症 (2021)
  • Author(s): 松永哲郎、本橋ほづみ、赤池孝章
  • Total Pages: 8
  • Publisher: AI・ナノ・量子による超高感度・迅速バイオセンシング（シーエムシー出版）
  • ISBN: 9784781316093
• [Book] 超硫黄代謝物の化学と代謝 (2021)
  • Author(s): 高田 剛、松永哲郎、赤池孝章
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 実験医学2021年8月号（羊土社）
  • ISBN: 9784758125468
• [Book] 超硫黄分子の化学と代謝：超硫黄生物学の創成とオミックス先制医療への展望 (2021)
  • Author(s): 赤池孝章、松永哲郎、高田 剛
  • Total Pages: 9
  • Publisher: 生化学
• [Book] 呼気オミックスと個別化医療 (2021)
  • Author(s): 赤池孝章、松永哲郎、井田智章、高田 剛、Jung Minkyung、守田匡伸、本橋ほづみ
  • Total Pages: 4
  • Publisher: Precision Medicine
• [Book] 活性硫黄分子種によるエネルギー代謝とタンパク質劣化防止機能 (2021)
  • Author(s): 高田 剛, 松永 哲郎, 赤池 孝章
  • Publisher: バイオサイエンスとインダストリー
• [Book] 食による生体防御系の活性化 4.抗酸化：活性パースルフィドによる制御 (2020)
  • Author(s): 高田 剛, 松永 哲郎, 赤池 孝章
  • Publisher: 実験医学【食と健康を結ぶメディカルサイエンス 】
• [Book] 硫黄呼吸は幹細胞のエネルギー代謝を担っているか？ (2019)
  • Author(s): 高田剛, 松永哲郎, 赤池孝章
  • Total Pages: 8
  • Publisher: 再生医療
• [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科環境医学分野ホームページ
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp/index.html
• [Remarks] Research Mapマイポータル
  • URL: https://researchmap.jp/tetsuro_matsunaga
• [Remarks] 学術変革領域研究(A) 新興硫黄生物学が拓く生命原理変革（硫黄生物学）ホームページ
  • URL: https://supersulfide-proj.com/