EZH2過剰発現により誘導される新規異常複合体の解明
Project/Area Number |
19K07661
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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Research Institution | Nagoya University |
Principal Investigator |
新城 恵子 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (40641618)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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Keywords | EZH2 / 複合体 / 新規複合体 |
Outline of Research at the Start |
EZH2はヒストンメチル化酵素であり、EZH2の発現亢進は多くのがんで観察される。近年EZH2の酵素活性を阻害する薬の開発が進んでいるが、EZH2酵素活性阻害薬は、EZH2が過剰発現した腫瘍のすべてで有効ではなく、EZH2の本来の酵素活性に非依存的な発がんへの関与が注目されている。本研究では我々が見出したEZH2の新規複合体の解明を試みる。この新規複合体はEZH2高発現による悪性化の原因解明につながると考える。さらに新規複合体形成を阻害することは新たな治療標的となりうる。本研究により、EZH2高発現の腫瘍における新たな分子メカニズムの解明が可能であると考える。
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Outline of Annual Research Achievements |
ヒストンメチル化酵素EZH2 (enhancer of zeste homolog 2) はPRC2(ポリコーム複合体2)の構成タンパク質であり、多くのがんで発現が高い。近年EZH2阻害薬は臨床応用されているが、一方でEZH2酵素活性阻害薬は、EZH2が過剰発現した腫瘍のすべてで有効ではないことも明らかとなってきている。EZH2はがんにおいてPRC2とは異なる複合体を形成することが知られており、アンドロゲンレセプター、STAT3、NF-κBと複合体を形成し、悪性化に寄与することが報告されている。我々はこれまでにEZH2が過剰発現している複数の腫瘍細胞において、EZH2はヒストン修飾酵素X(protein X)と複合体を形成していることを見出した。この新規EZH2複合体は通常の複合体とは異なる新たな機能を獲得し、悪性化に寄与している可能性がある。これまでに脳腫瘍 (GBM)、乳がん (Breast ca.)、前立腺がん、肺がんなど複数のがん種の細胞株を用いて、この異常複合体が存在することを確認した。EZH2は核内に多く局在するが、EZH2-protein X異常複合体も核内で認めることが免疫沈降から明らかとなった。複合体の存在はProximity ligation assay(PLA)でも確認を試みた。複数の細胞でPLA反応を行ったところ、複合体を示すPLAのスポットはがん細胞で多い傾向があった。この結合はFRETでも確認した。今後はクロマチン免疫沈降を行い、この複合体による標的遺伝子部位を同定することを目指している。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
EZH2とprotein Xの新規標的を見出すために、過剰発現系を作成した。しかし、この場合は過剰発現という異常な状況を反映してしまう恐れがある。そこで、内因性遺伝子にTagタンパク質を発現させることにした。系を作成するのに時間を必要としている。
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Strategy for Future Research Activity |
EZH2とprotein Xの新規標的を見出すために、内因性遺伝子にTagタンパク質を発現させる細胞を作成し、その細胞を利用してChIP-seqを行い新規複合体の標的を同定する予定である。
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Report
(4 results)
Research Products
(14 results)
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[Journal Article] Characteristic DNA methylation profiles of chorionic villi in recurrent miscarriage2022
Author(s)
Matsumoto Y, Shinjo K, Mase S, Fukuyo M, Aoki K, Ozawa F, Yoshihara H, Goto S, Kitaori T, Ozaki Y, Takahashi S, Kaneda A, Sugiura-Ogasawara M, Kondo Y.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 12
Issue: 1
Pages: 11673-11673
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Pathogenic Epigenetic Consequences of Genetic Alterations in IDH-Wild-Type Diffuse Astrocytic Gliomas.2019
Author(s)
Ohka F, Shinjo K, Deguchi S, Matsui Y, Okuno Y, Katsushima K, Suzuki M, Kato A, Ogiso N, Yamamichi A, Aoki K, Suzuki H, Sato S, Arul Rayan N, Prabhakar S, Goke J, Shimamura T, Maruyama R, Takahashi S, Suzumura A, Kimura H, Wakabayashi T, Zong H, Natsume A, Kondo Y
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Journal Title
Cancer Research
Volume: 79
Pages: 4814-4827
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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