低酸素による可溶性IL-33受容体の発現低下が大腸がん悪性進展に及ぼす影響の解析
Project/Area Number |
19K07673
|
Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
|
Research Institution | Teikyo University |
Principal Investigator |
秋元 美穂 帝京大学, 医学部, 助教 (60437556)
|
Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
|
Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
|
Keywords | 低酸素 / 大腸がん / インターロイキン-33 / sST2 / 転移抑制 / IL-33 / 増殖抑制 / HIF / 可溶性IL-33受容体 / がん微小環境 |
Outline of Research at the Start |
我々は、インターロイキン33(IL-33)のデコイ受容体であるsST2の発現量が低酸素下の大腸がん細胞では顕著に低下することを新たに見出した。sST2はIL-33誘導性の炎症性がん微小環境を修飾して大腸がんの悪性進展を抑制する。そのため、大腸がん腫瘍組織内の低酸素領域でもsST2発現低下が認められる場合、悪性進展が促進されることが予想される。そこで本研究では、大腸がん腫瘍内の低酸素領域でのsST2の発現低下とその改善による悪性度の軽減について検討する。これらを立証できれば、腫瘍内の低酸素領域におけるIL-33誘導性の炎症性がん微小環境を標的とした新たな大腸がんの治療法の手掛りとなりうる。
|
Outline of Annual Research Achievements |
これまでの研究の過程で、腫瘍組織中のがん細胞における低酸素誘導性のsST2発現低下の回復が、炎症性微小環境の改善と腫瘍増殖抑制に有効であることを示した。しかしながら、これに際して用いたNM11細胞は低転移性のため遠隔転移が成立せず、低酸素誘導性のsST2発現が転移に及ぼす影響については検討することができなかった。そこで、マウス大腸がんLuM1細胞を用いた転移モデルにより検討することとした。LuM1細胞はNM11細胞より派生した高転移性の細胞であり、LuM1細胞担がんマウスの肺表面に形成される転移結節の観察により、転移能を容易に評価しうる。低酸素応答性にsST2を発現するプラスミドベクター(5HRE-sST2)をLuM1細胞にトランスフェクションし、低酸素誘導性のsST2の発現低下が抑制された細胞を取得した。この細胞を同系のBALB/cマウスに皮下移植し、腫瘍中の低酸素領域におけるsST2発現低下が回復されることを確認した上で、それが肺転移に及ぼす影響を解析した。また、これまでの我々の知見から、大腸がん細胞におけるsST2の発現はがん微小環境内でのIL-33/ST2Lシグナリングの亢進に繋がることが分かっているので、それに付随して見られるIL-33/ST2L誘導性のTh2分化・腫瘍随伴性マクロファージ(TAM)の浸潤・腫瘍血管形成について中心的に解析を行った。この実験系により、腫瘍組織内の低酸素領域を標的としたsST2発現の回復が大腸がんの増殖だけでなく、転移の抑制にも有効であることが分かった。
|
Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
低酸素誘導性のsST2発現が転移に及ぼす影響を明らかにする目的で、高転移性のマウス大腸がん細胞を用いた検討を別途追加したため。
|
Strategy for Future Research Activity |
これまで、低酸素誘導性のsST2発現低下の分子メカニズムに関しては、低酸素下で核に集積したIL-33がGATA3と結合し、GATA3のST2プロモーターへの結合を阻害することでsST2の発現が低下することを示した。この時点では、GATA3がST2プロモーター上のどこに結合するのか特定できていないので、ゲルシフトアッセイを行ってより詳細な分子機構を明らかにしたい。
|
Report
(4 results)
Research Products
(14 results)