Evolutionary machanism of pancreatic ductal adenocarcinoma mediated by (pro)renin receptor

• Project/Area Number: 19K07690
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: Shibayama Yuki 香川大学, 医学部, 研究員 (90401190)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: (プロ)レニン受容体 / 膵管癌 / ゲノム不安定性 / ドライバー遺伝子 / ゲノム / 進化

Outline of Research at the Start

昨今の癌ゲノムの大規模なシーケンス研究により、ドライバー遺伝子のみならず、クロマチン・エピゲノム関連の制御因子の体細胞突然変異、染色体レベルではゲノムの多様化を創出するクロモスリプシスの発見を導いた。しかし、どのような分子メカニズムで癌の多様化が生じるのか？という命題に対する回答は、依然として不明のままである。申請者らは、H28～29の挑戦的萌芽研究において、ヒト膵管上皮細胞に(プロ)レニン受容体[以下, (P)RR]を過剰発現させると、全ゲノムレベルで大規模なゲノム不安性が生じることを見出した。本研究では、 (P)RR過剰発現ヒト膵管上皮細胞を用いて膵管癌の進化メカニズムを解明する。

Outline of Final Research Achievements

The purpose of this study is to clarify the evolutionary pattern of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) using prorenin receptor [(P)RR]-expressing human pancreatic ductal epithelial cells. The nuclear morphology of (P)RR-expressing human pancreatic ductal epithelial cells in passage 6 showed multinucleation, which is considered to occur as the malignancy of the cancer increases, and chromosomal aberrations were also identified. This result was supported by whole human genome analysis, which showed no mutations in driver genes of PDAC, such as KRAS and p16 in(P)RR- expressing human pancreatic ductal epithelial cells at passage 6. On the other hand, mutations in the KRAS and p16 genes were observed in (P)RR-expressing human pancreatic ductal epithelial cells at passage 20, suggesting that the presence of chromosomal aberrations may contribute to malignant transformation of PDAC.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

学術的意義：大規模な染色体構造変異および体細胞突然変異を包含する(P)RR安定発現ヒト膵管上皮細胞を用いて、ヒト膵管癌の進化パターンを前向きに検討した結果、膵管癌を代表するドライバー遺伝子KRASおよびp16の体細胞突然変異を生じるだけではなく、膵管癌の悪性化のスピードを促進する”断続的進化”の存在を示唆した。社会的意義：(P)RRは膵管癌を直接的に形成する因子であることが判明したことから、創薬において極めて重要な分子ターゲットになることが考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Aberrant (pro)renin receptor expression induces genomic instability in pancreatic ductal adenocarcinoma through upregulation of SMARCA5/SNF2H (2020)
  • Author(s): Shibayama,Y., Takahashi, K., Yamaguchi, H., Yasuda, J., Yamazaki, D., Rahman, A., Fujimori, T., Fujisawa, Y., Takai, S., Furukawa, T., Nakagawa, T., Ohsaki, H., Kobara, H., Wong, J.H., Masaki, T., Yuzawa, Y., Kiyomoto, H., Yachida, S., Fujimoto, A., Nishiyama, A.
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 3 Issue: 1 Pages: 724-724
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01434-x
  • NAID: 130008001357
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Antiproliferative effects of monoclonal antibodies against (pro)renin receptor in pancreatic ductal adenocarcinoma (2020)
  • Author(s): Asadur Rahman , Makoto Matsuyama , Akio Ebihara , Yuki Shibayama , Arif Ul Hasan , Hironori Nakagami , Fumiaki Suzuki , Jiao Sun , Tomoe Kobayashi , Hiroki Hayashi , Daisuke Nakano , Hideki Kobara , Tsutomu Masaki , Akira Nishiyama
  • Journal Title: Molecular Cancer Therapeutics Volume: 19 Issue: 9 Pages: 1844-1845
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-19-0228
  • NAID: 130007811853
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (Pro)renin receptor promotes colorectal cancer through the Wnt/beta-catenin signaling pathway despite constitutive pathway component mutations (2019)
  • Author(s): Wang, J, Shibayama, Y, Zhang, A, Ohsaki, H, Asano, E, Suzuki, Y, Kushida, Y, Kobara, H, Kato, K, Wang, Z, Nishiyama, A
  • Journal Title: Br. J. Cancer Volume: 120 Issue: 2 Pages: 229-237
  • DOI: 10.1038/s41416-018-0350-0
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ATP6ap2/(P)RR過剰発現ヒト膵管上皮細胞を用いた膵管癌の進化モデルの検討 (2021)
  • Author(s): 柴山弓季 , 西山 成
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 膠芽腫に対する(Pro)renin receptorを標的とした分子治療の基礎的研究 (2021)
  • Author(s): 鈴木健太 , 藤森健司 , 小川大輔 , 菅田峻光 , 柴山弓季 , 西山 成 , 三宅啓介
  • Organizer: 第21回日本分子脳神経外科学会
• [Presentation] Aberrant (pro)renin receptor expression induces genomic instability in pancreatic ductal adenocarcinoma through upregulation of SMARCA5/SNFH (2021)
  • Author(s): Akira Nishiyama , Yuki Shibayama
  • Organizer: 第94回日本薬理学会年会
• [Presentation] Aberrant (pro)renin receptor expression induces genomic instability by SMARCA5 disruption during the development of pancreatic ductal adenocarcinoma (2020)
  • Author(s): Nishiyama, A , Shibayama, Y
  • Organizer: Hypertension 2020 Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 藤森健司, 小川大輔, 鈴木健太, 河内雅章, 柴山弓季, 岡田真樹, 三宅啓介, 西山 成, 田宮 隆 (2019)
  • Author(s): Molecular targeted therapy against (pro)renin receptor for glioblastoma
  • Organizer: 第37回日本脳腫瘍学会
• [Presentation] Effects of monoclonal antibodies against (pro)renin receptor in pancreatic ductal adenocarcinoma (2019)
  • Author(s): Rahman Asadur, 松山 誠, 海老原章郎, 柴山弓季, 鈴木文昭, 西山 成
  • Organizer: 第29回日本循環薬理学会
• [Presentation] Antiproliferative effects of monoclonal antibodies against (pro)renin receptor in pancreatic ductal adenocarcinoma (2019)
  • Author(s): Akira Nishiyama, Makoto Matsuyama, Yuki Shibayama, Akio Ebihara, Asadur Rahman
  • Organizer: Hypertension 2019 Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 膠芽腫およびグリオーマ幹細胞に対する (Pro)renin receptorを標的とした分子治療の基礎的研究 (2019)
  • Author(s): 藤森健司, 小川大輔, 河内雅章, 柴山弓季, 岡田真樹, 三宅啓介, 西山 成, 田宮 隆
  • Organizer: 第20回日本分子脳神経外科学会
• [Presentation] プロレニン受容体をターゲットとした膵癌治療法の開発 (2019)
  • Author(s): 西山 成, 柴山弓季
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] (プロ)レニン受容体の発現亢進によって生じるゲノム不安定性 (2019)
  • Author(s): 柴山弓季, 西山 成
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] ヒト膵管上皮細胞における(プロ)レニン受容体発現の亢進は、クロマチンリモデラー発現の増大を介してゲノム不安定性を生じる (2019)
  • Author(s): 柴山弓季, 西山 成
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会