Development of novel diagnosis and therapy in cancer targetting reversible system of intracellular glycosylation
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19K07762
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Osaka Medical College |
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Principal Investigator |
竹内 利寿 大阪医科大学, 医学部, 准教授 (30445986)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森脇 一将 大阪医科大学, 医学部, 助教 (00467656)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | O-GlcNAc修飾 / FOXM1 / FBXL2 / O-GlcNAc 修飾 |
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| Outline of Research at the Start |
全ての癌に著効を示す治療薬を、人類は未だに手にできていない。癌を淘汰するには、癌に共通して異常となった幅広い影響力を持つ「システム」を標的にする必要があると、申請者は考える。O-GlcNAc 糖鎖修飾は、グルコース代謝物を基質とする核内細胞質内タンパク質の翻訳後修飾システムであり、その亢進は、癌細胞の特性形成に働いて癌の成長を促進する、癌の基本的特徴である。つまり、O-GlcNAc 修飾を病態レベルから正常レベルに戻す治療は、あらゆる癌治療に応用できる可能性を秘めている。本研究では、胃癌を例に O-GlcNAc 修飾およびその関連分子を標的とした診断および癌治療の可能性を追求する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
O-GlcNAc修飾の亢進による癌細胞の挙動変化を解析している。ヒト胃癌細胞株NUGC-3を用いた実験では、OGA阻害剤によりO-GlcNAc修飾を亢進させると、細胞増殖に重要な転写因子の１つFOXM1の発現が上昇することを確認した。その上昇機構の１つとして、O-GlcNAc修飾の亢進によってFOXM1のユビキチン化酵素FBXL2の分解が亢進して結果的にFOXM1が安定化していることを見出した。種々の癌細胞におけるFOXM1の過剰発現機構の１つと考えられる。
また、ユビキチン化酵素FBXL2と脱ユビキチン化酵素USP22の発現バランスによって、FOXM1のユビキチン化およびタンパク質量が制御されており、結果的に癌細胞の増殖能が調節されていることを確認した。さらに、NUGC-3細胞において、FBXL2の発現上昇に伴ってFOXM1の発現量が低下し、抗腫瘍薬への感受性が上昇すること、一方、USP22の発現上昇に伴ってFOXM１の発現量が上昇し、抗腫瘍薬への感受性が低下することを見出した。したがって、癌の治療戦略候補の１つとして、FOXM1の発現量を低下させることが有効と考えられ、その手段として、FOXMやUSP22、O-GlcNAc修飾などの標的阻害が候補となると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
抗体開発が困難で結果的に特異的な抗FBXL2抗体を入手できていないため、ヒト胃癌病理組織を用いた解析が遅れている。現在、培養細胞株を用いて、FOXM1やO-GlcNAc修飾を標的とした阻害薬の単独および併用による抗腫瘍効果の検証を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、O-GlcNAc修飾の亢進に伴う癌細胞の挙動変化とその原因となる分子に注目し細胞株を用いた機能解析を行いながら、候補分子の阻害効果を評価していく。また、ヒト胃癌病理組織を用いた解析により、実際のヒト臨床癌における重要性を解析していく。
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Report
(2 results)
Research Products
(5 results)
