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超早期アルツハイマー病におけるリン酸化タンパク質の病態分子機構の解明

Research Project

Project/Area Number 19K07817
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

田川 一彦  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (80245795)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 藤田 慶大  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (40792205)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2021-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywordsアルツハイマー病 / 超早期病態 / リン酸化タンパク質 / リン酸化シグナル / MARCKSL1 / MARCKS / 超早期
Outline of Research at the Start

申請者のグループはADモデルマウスと患者脳を用いて網羅的リン酸化プロテオーム解析を行い、AD病態に関わる17個のリン酸化タンパク質を抽出し、AD病態ネットワークを構築した。さらにこれらのAD病態タンパク質のうち、ADの超早期(アミロイド凝集前、発症前)にリン酸化が変化するMARCKSとSRRM2についてAD病態への関与を報告した。本研究計画では、AD病態タンパク質よりADの超早期にリン酸化が変化し、シナプス形成に関わるMARCKSL1を次のターゲットとして、AD病態分子機構とAD病態シグナルネットワークを解明を目指す。得られた知見に基づき、診断法と治療法を開発するシードを得ることが目的である。

Outline of Annual Research Achievements

申請者はアルツハイマー病(AD)モデルマウスと患者脳を用いて網羅的にリン酸化プロテオーム解析を行い、AD病態に関わる17個のリン酸化タンパク質を報告した。17個のAD病態タンパク質は独自の研究成果であり、全てが新規のAD病態のターゲットとなる得るリン酸化タンパク質であり、独自性と創造性のある研究計画である。これらのAD病態タンパク質のうち、ADの超早期(アミロイド凝集前)においてリン酸化が変化するタンパク質はMARCKS, MARCKSL1, SRRM2であった。これらのタンパク質と周辺分子を解析することで超早期AD病態の分子機構を解析すると共に、得られた知見に基づいて診断法と治療法の開発を進めてきた。
本研究計画は解析の進捗が遅れていたMARCKSL1を第一番目の解析対象分子として申請した。未解析であったMARCKSL1へ焦点を当てた研究を進めるとともに、既に解析の進んでいるAD病態タンパク質であるMARCKSとその周辺分子についても並行して研究を進めてきた。MARCKSと周辺分子については進展があり、当初予定していたエフォートより多くを費やした。本申請と並行して進めているMARCKSと周辺分子の研究基盤は共通しており、計画通りに進まなかった場合には他のAD病態タンパク質の研究へシフトする代案を申請時に一部示しており、本報告はその延長線上に該当する研究報告である。AD患者あるいはADモデル系を用いてMARCKSと周辺分子のAD分子病態の解析を進め、AD病態のトリガー分子に対する治療法の基盤研究が進んでいる。また、報告した論文(Tanaka, NatCom. 2020)におけるMARCKSが関わるAD病態分子機構についてその研究基盤の一部を担った。

Report

(2 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2020 2019

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] YAP-dependent necrosis occurs in early stages of Alzheimer’s disease and regulates mouse model pathology2020

    • Author(s)
      Tanaka Hikari, Tagawa Kazuhiko, Okazawa Hitoshi et al.
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 11 Issue: 1 Pages: 507-507

    • DOI

      10.1038/s41467-020-14353-6

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] YAP依存的ネクローシスは超早期アルツハイマー病態を制御する2020

    • Author(s)
      田中 ひかり、本間 秀典、藤田 慶大、近藤 和、金キョウシン、田川 一彦、岡澤 均
    • Organizer
      日本認知症学会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 発達障害原因遺伝子PQBP1はアルツハイマー病態を制御する2020

    • Author(s)
      田中 ひかり、近藤 和、陳 西貴、本間 秀典、藤田 慶大、田川 一彦、岡澤 均
    • Organizer
      日本認知症学会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Ser46-phosphorylated MARCKS is a common mechanism of pre-aggregation neurite degeneration in across multiple dementia2019

    • Author(s)
      Kyota Fujita, Hidenori Homma, Kanoh Kondo, Kazuhiko Tagawa, Hitoshi Okazawa
    • Organizer
      神経科学会 NEURO2019
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The intellectual disability gene PQBP1 rescues Alzheimer's disease pathology.2019

    • Author(s)
      Hikari Tanaka, Kanoh Kondo, Xigui Chen, Hidenori Homma, Kazuhiko Tagawa, Aurelian Kerever, Shigeki Aoki, Takashi Saito, Takaomi Saido, Shin-ichi Muramatsu, Kyota Fujita, Hitoshi Okazawa
    • Organizer
      神経科学会 NEURO2019
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 発達障害原因遺伝子PQBP1はアルツハイマー病態を制御する2019

    • Author(s)
      4.田中 ひかり、近藤 和、陳 西貴 、本間 秀典、田川 一彦、Aurelian Kerever、青木 茂樹、斉藤 貴志、西道 隆臣、村松 慎一、藤田 慶大、岡澤 均
    • Organizer
      第60回日本神経学会学術大会
    • Related Report
      2019 Research-status Report

URL: 

Published: 2019-04-18   Modified: 2022-12-28  

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