Proteomics analysis for amyloid in hereditary ATTR cerebral amyloid angiopathy targeting coexistence protein

• Project/Area Number: 19K07824
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Yamashita Taro 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (90381003)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 増田 曜章 熊本大学, 病院, 助教 (50464459) ; 植田 光晴 熊本大学, 病院, 教授 (60452885) ; 三隅 洋平 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (80625781)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: アミロイド / 脳血管症 / トランスサイレチン / プロテオミクス解析 / 中枢神経症候 / プロテオミクス / 脳アミロイド血管症 / アミロイド前駆蛋白質 / アミロイド共存蛋白質 / アンギオパチー / 認知症 / 共存蛋白質

Outline of Research at the Start

これまで、遺伝性TTRアミロイドーシスにおいては、中神経症候を来すことは極めてまれと考えられてきた。しかし、Y114C型変異を有する患者では、家族性に脳アミロイド血管症による致死性脳葉型脳出血をきたすことが明らかとなってきた。
本研究では、我々がシステム化したプロテオミクス解析手段を用い、遺伝性TTR型脳アミロイド血管症のアミロイド沈着部位に存在する蛋白質の網羅的探索を実施し、脳血管へのアミロイド沈着機構と病態発現機序を探り、新たな疾患修飾療法のターゲットを探索する。

Outline of Final Research Achievements

We established analytical method of deposited amyloid by liquid chromatograph - tandem mass spectrometry (LC-MS/MS), sampling an area of interest by laser micro die section (LMD). By the LMD-LC-MS/MS, we obtained amyloid protein from the autopsy brain of the patients with hereditary ATTR (Y114C/ V30M) cerebral amyloid angiopathy (ATTR type CAA), and performed profiling of amyloid precursor protein and the coexistence protein cyclopedically. We conducted LMD-LC-MS/MS analysis and profiling for 69 cases of ATTR type CAA analyzing amyloid precursor protein and the coexistence protein. We profiled and searched for highly concentrated or specifically presented proteins in amyloid deposited in cerebral blood vessels with proteomic analysis. We presented the results in English articles and international or domestic meetings.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまで、遺伝性TTRアミロイドーシスにおいては、末梢神経障害が主体であり、中神経症候を来すことは極めてまれと考えられてきた。しかし、我々の研究により、Y114C型変異を有する患者では、家族性に脳アミロイド血管症による致死性脳葉型脳出血をきたすことが明らかとなってきた。さらに、患者数が最多であるV30M型においても、認知機能低下など中枢神経症候がみられることが明らかとなってきた。
本研究では、我々がシステム化したプロテオミクス解析手段を用い、本症のアミロイドを網羅的に解析し、脳血管へのアミロイド沈着機構と病態発現機序を探った。この研究結果は、本症の新たな治療法の開発に大きく役立つと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Plasma growth differentiation factor 15: a novel tool to detect early changes of hereditary transthyretin amyloidosis (2020)
  • Author(s): Okada Masamitsu、Misumi Yohei、Masuda Teruaki、Takashio Seiji、Tasaki Masayoshi、Matsushita Hiroaki、Ueda Akihiko、Inoue Yasuteru、Nomura Toshiya、Nakajima Makoto、Yamashita Taro、Shinriki Satoru、Matsui Hirotaka、Tsujita Kenichi、Ando Yukio、Ueda Mitsuharu
  • Journal Title: ESC Heart Failure Volume: 8 Issue: 2 Pages: 1178-1185
  • DOI: 10.1002/ehf2.13176
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical, pathological, and proteomic characteristics of newly diagnosed amyloidosis patients: Experience from a single referral center in Japan (2020)
  • Author(s): Ando Y, Yamashita T, Misumi Y, Nomura T, Sasada K, Okada M, Inoue Y, Masuda T, Ueda A, Takamatsu K, Obayashi K, Matsui H, Naiki H, Ueda M.
  • Journal Title: Clin Neurol Neurosi Volume: 1 Pages: 1-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hereditary ATTR Amyloidosis with Cardiomyopathy Caused by the Novel Variant Transthyretin Y114S (p.Y134S) (2019)
  • Author(s): Nakase Taku、Yamashita Taro、Matsuo Yoshimasa、Nomura Toshiya、Sasada Keiko、Masuda Teruaki、Misumi Yohei、Takamatsu Kotaro、Oda Seitaro、Furukawa Yutaro、Obayashi Konen、Matsui Hirotaka、Ando Yukio、Ueda Mitsuharu
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 58 Issue: 18 Pages: 2695-2698
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2456-18
  • NAID: 130007706923
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2019-09-15
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Natural history and long-term effects of variant protein reduction in non-V30M ATTR amyloidosis. (2019)
  • Author(s): Yamashita T, Ueda M, Nomura T, Okazaki T, Okada M, Tsuda Y, Inoue Y, Masuda T, Misumi Y, Takamatsu K, Obayashi K, Inomata Y, Hibi T, Ando Y.
  • Journal Title: Neurology Volume: 93 Issue: 16 Pages: 714-716
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000008320
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] New simple and quick method to analyze serum variant transthyretins: direct MALDI method for the screening of hereditary transthyretin amyloidosis (2019)
  • Author(s): Nomura Toshiya、Ueda Mitsuharu、Tasaki Masayoshi、Misumi Yohei、Masuda Teruaki、Inoue Yasuteru、Tsuda Yukimoto、Okada Masamitsu、Okazaki Takahiro、Kanenawa Kyosuke、Isoguchi Aito、Nakamura Makoto、Obayashi Konen、Shinriki Satoru、Matsui Hirotaka、Yamashita Taro、Ando Yukio
  • Journal Title: Orphanet Journal of Rare Diseases Volume: 14 Issue: 1 Pages: 116-116
  • DOI: 10.1186/s13023-019-1100-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transthyretin amyloid-related cerebral angiitis after liver transplantation (2019)
  • Author(s): Yamashita Taro、Ohnishi Koji、Ueda Mitsuharu、Masuda Teruaki、Inoue Yasuteru、Misumi Yohei、Ueda Akihiko、Obayashi Konen、Takeya Motohiro、Ando Yukio
  • Journal Title: Amyloid Volume: 26 Issue: sup1 Pages: 11-12
  • DOI: 10.1080/13506129.2019.1583179
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Changes in nerve excitability indices in hereditary transthyretin amyloidosis (2019)
  • Author(s): Yamashita Taro、Ueda Mitsuharu、Misawa Sonoko、Inoue Yasuteru、Masuda Teruaki、Misumi Yohei、Takamatsu Kotaro、Obayashi Konen、Kuwabara Satoshi、Ando Yukio
  • Journal Title: Amyloid Volume: 26 Issue: sup1 Pages: 9-10
  • DOI: 10.1080/13506129.2019.1582480
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Non-Val30Met mutation, septal hypertrophy, and cardiac denervation in patients with mutant transthyretin amyloidosis (2018)
  • Author(s): Hirakawa Kyoko、Takashio Seiji、Marume Kyohei、Yamamoto Masahiro、Hanatani Shinsuke、Yamamoto Eiichiro、Sakamoto Kenji、Izumiya Yasuhiro、Kaikita Koichi、Oda Seitaro、Utsunomiya Daisuke、Shiraishi Shinya、Ueda Mitsuharu、Yamashita Taro、Yamashita Yasuyuki、Ando Yukio、Tsujita Kenichi
  • Journal Title: ESC Heart Failure Volume: 6 Issue: 1 Pages: 122-130
  • DOI: 10.1002/ehf2.12361
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] アミロイドーシス患者における神経症候の頻度 (2020)
  • Author(s): 山下太郎, 植田光晴, 野村隼也, 岡田匡充, 田崎雅義, 増田曜章, 三隅洋平, 植田明彦, 高松孝太郎, 井上泰輝, 大林光念, 安東由喜雄
  • Organizer: 第61回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Establishment of Amyloidosis Medical Practice Center in Kumamoto University Hospital (2019)
  • Author(s): Yamashita T, Ueda M, Nomura T, Okada M, Tasaki M, Masuda T, Misumi Y, Akihiko U, Takamatsu K, Inoue Y, Obayashi K, Ando Y
  • Organizer: Global Patient Advocacy Leaders Summit.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 野生型ATTR アミロイドーシスにおける診断のための生検部位の検討 (2019)
  • Author(s): 山下太郎, 植田光晴, 野村隼也, 岡﨑孝広, 岡田匡充, 礒口藍斗, 田崎雅義, 津田幸元, 井上泰輝, 増田曜章, 高松孝太郎, 三隅洋平, 大林光念, 安東由喜雄
  • Organizer: 第60回日本神経学会学術集会
• [Presentation] 熊本大学病院アミロイドーシス診療センター診療実績報告 (2019)
  • Author(s): 山下太郎, 植田光晴, 野村隼也, 磯口藍斗, 田崎雅義, 増田曜章, 三隅洋平, 植田明彦, 高松孝太郎, 井上泰輝, 大林光念, 安東由喜雄
  • Organizer: 第7回日本アミロイドーシス学会学術集会
• [Presentation] 遺伝性ATTR アミロイドーシス（FAP）に対する早期治療の必要性-自律神経症状に対するsiRNAの有効性 ・安全性 (2019)
  • Author(s): 山下太郎
  • Organizer: 第72回 日本自律神経学会総会 ランチョンセミナー1
• [Remarks] アミロイドーシス診療支援サービス
  • URL: http://www2.kuh.kumamoto-u.ac.jp/amyloidunit/