Mechanisms of lesion formation in Parkinson's disease: an analysis using tissue clearing and 3D observation

• Project/Area Number: 19K07841
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: Shimizu Hiroshi 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (40608767)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012) ; 吉田 眞理 愛知医科大学, 付置研究所, 特命研究教授 (60288545) ; 宮原 弘明 愛知医科大学, 付置研究所, 准教授 (00457615)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: パーキンソン病 / 神経変性疾患 / 組織透明化技術 / 三次元イメージング / アルファシヌクレイン / タウ / 神経病理学 / 組織透明化 / 三次元解析 / 交感神経節 / ニューロフィラメント / 蛋白質伝播 / 剖検脳組織 / 凝集 / 伝播

Outline of Research at the Start

パーキンソン病（PD）の病変進展仮説として、初期病巣は全身の様々な部位で多中心性に形成され、順次周囲へ伝播する仮説を立て、これを剖検組織を用いて検証する。ヒトPD剖検例、特に早期例・偶発例を対象とし、黒質-線条体系、自律神経系などの複数の系統について免疫染色を施行し、AS凝集の多中心性を検討する。伝播の検討では、組織透明化を基盤とする3Dイメージング技術CUBICを剖検組織に適応し、薄切切片では把握できないASの三次元的な伝播を可視化することを試みる。本研究によりAS凝集と伝搬の様式が明らかにされれば、ヒトPDの病態理解・治療法の開発に貢献しうる。

Outline of Final Research Achievements

In the early and incidental cases of Parkinson's disease, alpha-synuclein accumulation was observed in various areas of the nervous system, including the brain and peripheral autonomic nervous system, suggesting that these may have occurred multicentrally. In progressive supranuclear palsy, the distribution/density of tau-positive structures were consistent with the manifesting clinical features. Furthermore, the distribution/laterality of tau-positive structures suggested the possibility of lesion extension along fiber connections. Tissue clearing and three-dimensional analysis enabled high-resolution imaging of tau-positive structures in progressive supranuclear palsy and provided important insights into the pathomechanism of lesion formation in this disease.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

パーキンソン病、パーキンソニズムをきたす疾患として進行性核上性麻痺などを対象に、通常のパラフィン包埋・薄切切片による観察、新しい手法である組織透明化・三次元イメージングを適応し、病変の形成や進展について重要な示唆を得た。組織透明化・三次元イメージングでは、現段階ではリン酸化タウを高解像度に描出可能であり、薄切切片では解決の難しい病理学的な課題、すなわち異なる細胞種に蓄積したタウ陽性構造の近接性、血管との位置関係などの問題にアプローチ可能であり、タウオパチーの病態機序理解に貢献し得る。

Research Products

• [Journal Article] Fibrodysplasia ossificans progressiva: histopathological implications of aberrant BMP signalling for CNS dysgenesis. (2022)
  • Author(s): Hidetomo Tanaka, Hiroshi Shimizu, Yosuke Yonemochi, Tetsuo Ozawa, Yasuko Toyoshima, Takashi Nakajima, and Akiyoshi Kakita
  • Journal Title: Neuropathology and Applied Neurobiology Volume: 48 Issue: 4
  • DOI: 10.1111/nan.12805
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cell type-specific abnormalities of central nervous system in myotonic dystrophy type 1. (2022)
  • Author(s): Masayuki Nakamori, Hiroshi Shimizu, Kotaro Ogawa, Yuhei Hasuike, Takashi Nakajima, Hidetoshi Sakurai, Toshiyuki Araki, Yukinori Okada, Akiyoshi Kakita, and Hideki Mochizuki
  • Journal Title: Brain Communications Volume: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hemiplegic-type ALS: clinicopathological features of two autopsied patients. (2021)
  • Author(s): Makoto Sainouchi, Hidetomo Tanaka, Hiroshi Shimizu, Takuya Mashima, Takao Fukushima, Yuya Hatano, Tomohiko Ishihara, Kunihiko Makino, Osamu Onodera, Akiyoshi Kakita
  • Journal Title: Journal of Neurologoy, Neurosurgery and Psychiatry Volume: 92 Issue: 9 Pages: 1014-1016
  • DOI: 10.1136/jnnp-2021-326257
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy resembling isolated central nervous system lymphomatoid granulomatosis. (2021)
  • Author(s): Akio Kimura, Shinei Kato, Akira Takekoshi, Nobuaki Yoshikura, Narufumi Yanagida, Hiroshi Kitaguchi, Daisuke Akiyama, Hiroshi Shimizu, Akiyoshi Kakita, Takayoshi Shimohata
  • Journal Title: J Neuroimmunology Volume: 361 Pages: 577748-577748
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2021.577748
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oculopharyngodistal myopathy with coexisting histology of systemic neuronal intranuclear inclusion disease: Clinicopathologic features of an autopsied patient harboring CGG repeat expansions in LRP12 (2020)
  • Author(s): Rie Saito, Hiroshi Shimizu, Takeshi Miura, Norikazu Hara, Naomi Mezaki, Yo Higuchi, Akinori Miyashita, Izumi Kawachi, Kazuhiro Sanpei, Yoshiaki Honma, Osamu Onodera, Takeshi Ikeuchi, Akiyoshi Kakita
  • Journal Title: Acta Neuropathologica Communications Volume: 8 Issue: 1 Pages: 75-75
  • DOI: 10.1186/s40478-020-00945-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fatal Progressive Meningoencephalitis Diagnosed in Two Members of a Family With X-Linked Agammaglobulinemia (2020)
  • Author(s): Yasushi Kasahara, Masaru Imamura, Chansu Shin, Hiroshi Shimizu, Jirou Utsumi, Ryosuke Hosokai, Haruko Iwabuchi, Takayuki Takachi, Akiyoshi Kakita, Hirokazu Kanegane, Akihiko Saitoh, Chihaya Imai
  • Journal Title: Frontiers in Pediatrics Volume: 8 Pages: 579-579
  • DOI: 10.3389/fped.2020.00579
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Progressive supranuclear palsy: Neuropathology of patients with a short disease duration due to unexpected death (2020)
  • Author(s): Lu Zhang, Yasuko Toyoshima, Akari Takeshima, Hiroshi Shimizu, Itsuro Tomita, Osamu Onodera, Hitoshi Takahashi, Akiyoshi Kakita
  • Journal Title: Neuropathology. 2020 Nov 17. Volume: - Issue: 3 Pages: 174-182
  • DOI: 10.1111/neup.12707
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] トリプレットリピート病(1)脊髄小脳失調症－変性疾患のみかた－． (2020)
  • Author(s): 清水宏
  • Journal Title: 病理と臨床 Volume: 38 Pages: 67-71
• [Journal Article] Two distinct prions in fatal familial insomnia and its sporadic form (2019)
  • Author(s): Takeuchi Atsuko、Mohri Shirou、Kai Hideaki、Tamaoka Akira、Kobayashi Atsushi、Mizusawa Hidehiro、Iwasaki Yasushi、Yoshida Mari、Shimizu Hiroshi、Murayama Shigeo、Kuroda Shigetoshi、Morita Masanori、Parchi Piero、Kitamoto Tetsuyuki
  • Journal Title: Brain Communications Volume: 1 Issue: 1
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcz045
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] リピート病 : ポリグルタミン病を中心に (2021)
  • Author(s): 清水 宏
  • Organizer: 第62回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Invited
• [Presentation] 臨床への還元のための病理確定診断の重要性 運動ニューロン疾患 (2021)
  • Author(s): 清水 宏
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] PSP-C: report of an autopsied patient showing marked olivopontocerebellar involvement. (2021)
  • Author(s): Makoto Sainouchi, Hidetomo Tanaka, Hiroshi Shimizu, Takanobu Ishiguro, Akinori Miyashita, Kazuhiro Sanpei, Osamu Onodera, Akiyoshi Kakita
  • Organizer: 第62回日本神経病理学会総会学術研究会
• [Presentation] Cervical meningocele: histological features of a rare condition in a newborn. (2021)
  • Author(s): Ramil Gabdulkhaev, Hiroshi Shimizu, Masakazu Sano, Yukihiko Fujii, Akiyoshi Kakita
  • Organizer: 第62回日本神経病理学会総会学術研究会
• [Presentation] 若年性パーキンソニズムで発症し、前頭側頭型認知症を呈した46歳女性例 (2021)
  • Author(s): 田中英智、時村瞭、清水宏、宇川義一、柿田明美
  • Organizer: 第62回日本神経病理学会総会学術研究会
• [Presentation] 脊髄肥厚性硬膜炎の病理学的解析 (2021)
  • Author(s): 中島章博、佐治越爾、清水宏、豊島靖子、岡本浩一郎、若杉尚宏、柳村文寛、柿田明美、小野寺理、河内泉
  • Organizer: 第62回日本神経病理学会総会学術研究会
• [Presentation] Autosomal recessive CMT type 2 caused by a homozygous mutation in MME: an autopsy case report (2020)
  • Author(s): Hiroshi Shimizu, Norikazu Hara, Akinori Miyashita, Masahiro Suzuki, Koh Tanaka, Takeshi Ikeuchi, Akiyoshi Kakita
  • Organizer: 第61回日本神経病理学会総会学術研究会
• [Presentation] Pick’s disease: Co-occurrence of 3-repeat and 4-repeat tau isoforms in glial inclusions (2020)
  • Author(s): Tanaka H, Shimizu H, Ikeuchi T, Onodera O, Kakita A
  • Organizer: 第61回日本神経病理学会総会学術研究会
• [Presentation] Hemiplegic-type ALS: clinicopathological features of two autopsied patients (2020)
  • Author(s): Makoto Sainouchi, Hidetomo Tanaka, Hiroshi Shimizu, Takuya Mashima, Takao Fukushima, Kunihiko Makino, Osamu Onodera, Akiyoshi Kakita
  • Organizer: 第61回日本神経病理学会総会学術研究会
• [Presentation] Neostriatum in patients with polyglutamine diseases: a quantitative and immunohistochemical investigation (2020)
  • Author(s): Kiyomitsu Oyanagi, Hiroshi Shimizu, Mitsunori Yamada, Akiyoshi Kakita
  • Organizer: 第61回日本神経病理学会総会学術研究会
• [Presentation] 遺伝性Creutzfeldt-Jakob病（gCJD-V180I）の一剖検例 (2020)
  • Author(s): 藤田陽資、田中英智、清水宏、青山雅彦、北本哲之、柿田明美
  • Organizer: 第61回日本神経病理学会総会学術研究会
• [Presentation] BPAN/SENDA: impairment of autophagy and its clinicopathological implications (2019)
  • Author(s): 清水宏、村松一洋、森下英晃、清家尚彦、田中英智、清水信三、澤村守夫、小澤哲夫、下村登規夫、山田光則、水島昇、柿田明美
  • Organizer: 第60回日本神経病理学会総会学術研究会、名古屋市
• [Presentation] 海綿状変化に顕著な左右差を認めたCreutzfeldt-Jakob病の早期剖検例 (2019)
  • Author(s): 中原亜紗、清水宏、田中英智、鳥谷部真史、田中一、北本哲之、柿田明美
  • Organizer: 第60回日本神経病理学会総会学術研究会、名古屋市
• [Presentation] 振戦で発症後パーキンソニズムと垂直性眼球運動障害を呈したFTLD-TDP:3剖検例の臨床病理像 (2019)
  • Author(s): 田中英智、豊島靖子、清水宏、他田真理、石原智彦、坂井健二、岩永圭介、川崎浩一、若林孝一、山田光則、高橋均、小野寺理、柿田明美
  • Organizer: 第60回日本神経病理学会総会学術研究会、名古屋市