糖尿病性腎症発症メカニズムの解明と制御:コレステリルエステル蓄積からのアプローチ
Project/Area Number |
19K07861
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 52010:General internal medicine-related
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Research Institution | Hokkaido University |
Principal Investigator |
惠 淑萍 北海道大学, 保健科学研究院, 教授 (90337030)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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Keywords | ミトコンドリア機能 / 酸化ストレス / フラジン / 脂質代謝 / 脂肪滴 / Keap1-Nrf2 / 酸化 / カルジオリピン / コレステリルエステル / 腎症発症メカニズム / 糖尿病性腎症 |
Outline of Research at the Start |
研究代表者は、糖尿病性腎症Ⅰ期患者尿において多価不飽和型コレステリルエステル(CE)が非糖尿病性腎疾患患者尿より増加することを見いだした。また、高脂肪食負荷マウスにおいて、脂肪滴(LD)が腎皮質に蓄積し、同領域のカルジオリピン(CL)が減少することを見いだした。CLはミトコンドリアの易酸化性リン脂質である。
本研究課題では、培養ヒト近位尿細管細胞と糖尿病性腎症モデル動物を用いて一連の実験を行い、食品・天然物から発見した数種のKeap1-Nrf2活性化物質(細胞の抗酸化酵素群を活性化する)を実験系に加え、糖尿病性腎症予防物質としての可能性と作用メカニズムを探る。
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Outline of Annual Research Achievements |
酸化ストレスによるミトコンドリア障害は、急性腎障害の進行と慢性腎疾患への移行において重要な役割を果たすことが知られている。 細胞に酸化ストレスを負荷すると細胞のカルジオリピン(CL)の減少と過酸化CLの増加が起こる(Chen, Hui, et al. Anal Bioanal Chem 409, 2017)。CLは二つのリン酸基と四本の脂肪鎖を有するリン脂質の一種でありミトコンドリア膜に特異的に存在している。CLは電子伝達系のアッセンブリを支えており、その酸化や減少はミトコンドリア機能障害を惹起する。食品由来の生理活性成分は、腎臓病の栄養補助食品療法において長期にわたって注目されてきたがその効果およびメカニズムは不明である。 令和4年度は、食品由来の生理活性物質Aが酸化ストレス下の腎尿細管上皮 (HK-2) 細胞に対するミトコンドリアの改善効果とその機序について検討した。 生理活性物質Aは、活性酸素種のレベルを低下させ、ミトコンドリア依存性アポトーシス遺伝子の発現を減少させ、抗酸化遺伝子の発現を増加させることにより、酸化ストレスによる細胞死から HK-2 細胞を保護した。 なお、生理活性物質Aは分裂/融合関連遺伝子の発現を調節することにより、ミトコンドリアの分岐構造を回復し、長さとネットワークサイズを増加させることにより、ミトコンドリアのダイナミクスを改善した。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当ラボでは、腎尿細管上皮 (HK-2) 細胞の培養技術及びミトコンドリア機能の測定技術等が既に確立されており、本研究課題が概ね順調に進展している。
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Strategy for Future Research Activity |
今後はHK-2細胞を用いて、生理活性物質Aが細胞ミトコンドリア膜のカルジオリピンの生合成の調節と遺伝子発現およびATP産生との関係を検討する。
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Report
(4 results)
Research Products
(21 results)
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[Journal Article] Branched-chain amino acids and l-carnitine attenuate lipotoxic hepatocellular damage in rat cirrhotic liver.2021
Author(s)
Tamai Y, Chen Z, Wu Y, Okabe J, Kobayashi Y, Chiba H, Hui SP, Eguchi A, Iwasa M, Ito M, Takei Y
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Journal Title
Biomed Pharmacother
Volume: 135
Pages: 111181-111181
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Analysis of serum lysophosphatidylethanolamine levels in patients with non-alcoholic fatty liver disease by liquid chromatography-tandem mass spectrometry2021
Author(s)
Yamamoto Y, Sakurai T, Chen Z, Furukawa T, Gowda SGB, Wu Y, Nouso K, Fujii Y, Yoshikawa Y, Chiba H, Hui SP
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Journal Title
Anal Bioanal Chem
Volume: 413
Issue: 1
Pages: 245-254
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Comprehensive lipidomic profiling in serum and multiple tissues from a mouse model of diabetes.2020
Author(s)
Chen Z, Liang Q, Wu Y, Gao Z, Kobayashi S, Patel J, Li C, Cai F, Zhang Y, Liang C, Chiba H, Hui SP
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Journal Title
Metabolomics
Volume: 16
Issue: 11
Pages: 115-115
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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