膜障害に焦点を当てた高分子Aβオリゴマーの毒性機序に関する検討
Project/Area Number |
19K07965
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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Research Institution | Kanazawa University (2021-2023) Showa University (2019-2020) |
Principal Investigator |
小野 賢二郎 金沢大学, 医学系, 教授 (70377381)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
辻 まゆみ 昭和大学, 医学部, 教授 (40155544)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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Keywords | アルツハイマー病 / オリゴマー / アルツハイマー 病 / 毒性 |
Outline of Research at the Start |
アミロイドβ蛋白(amyloid β-protein: Aβ)の凝集は、アルツハイマー病(AD)(Alzheimer’s disease: AD)の病態に深く関わっているが、特に老人斑として蓄積する凝集最終段階である成熟線維より中間凝集体であるオリゴマーやプロトフィブリルの毒性に注目が集まっている(オリゴマー仮説)。しかし、その機序に関してはまだ不明瞭な点が多い。 本研究では、ADの病態解明、新たな根本的予防・治療法の開発に向けて、Aβのプロトフィブリル(高分子オリゴマー)を抽出・作成し、神経毒性(細胞、iPS細胞、シナプス)とその機序(特に細胞膜障害の観点から)を検討する。
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Outline of Annual Research Achievements |
目的: アミロイドβ蛋白(amyloid β-protein: Aβ)の凝集は、アルツハイマー病の病態に深く関わっている(アミロイド仮説)が、アミロイドとして沈着する凝集最終段階である成熟線維より中間あるいは早期凝集体であるオリゴマーやプロトフィブリルの神経毒性に注目が集まっている(オリゴマー仮説)。しかし、その凝集動態や毒性機序に関してはまだ不明瞭な点が多い。2023年度はAβプロトフィブリルがAβの蛋白構造変換と凝集過程に及ぼす影響について解析した。 方法と結果: Aβプロトフィブリルが及ぼすAβ凝集体生成過程について、チオフラビンT(ThT)を使った分光蛍光定量法を用いて経時的にAβ凝集過程を評価した。また、円二色性スペクトル解析にてAβの蛋白構造解析、高速原子間力顕微鏡(high-speed atomic force microscopy: HS-AFM)用いてリアルタイムでのAβ凝集動態に及ぼすロトフィブリルの影響を観察した。 1.ThTを用いた分光蛍光定量にてAβプロトフィブリルがAβモノマーからの凝集を促進させるだけでなく、ランダムコイルからβシートへの蛋白構造変換を促進させることを明らかにした。 2.HS-AFMによる解析の結果、Aβプロトフィブリル自体からの線維形成は見られない一方で、プロトフィブリルの表面でAβモノマーからの線維形成が促進されていることをリアルタイムに捉えることに成功した。
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Report
(5 results)
Research Products
(264 results)
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[Journal Article] IgG index of cerebrospinal fluid can reflect pathophysiology associated Lewy bodies in Parkinson’s disease2023
Author(s)
Murakami H, Tokuda T, El-Agnaf OMA, Ohmichi T, Mori Y, Asano M, Kanemoto M, Baba Y, Tsukie T, Ikeuchi T, Ono K
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Journal Title
Journal of Neurological Science
Volume: 452
Pages: 120760-120760
DOI
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Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Decreased circulating branched-chain amino acids are associated with development of Alzheimer’s disease in elderly individuals with mild cognitive impairment2022
Author(s)
Ikeuchi T, Kanda M, Kitamura H, Morikawa F, Toru S, Nishimura C, Kasuga K, Tokutake T, Takahashi T, Kuroha Y, Miyazawa N, Tanaka S, Utsumi K, Ono K, Yano S, Hamano T, Naruse S, Yajima R, Kawashima N, Kaneko C, Tachibana H, Yano Y, Kato Y, Toue S, Jinzu H, Kitamura A, Yokoyama Y, Kaneko E, Yamakado M, Nagao K.
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Journal Title
Frontiers in Nutrition
Volume: 9
Pages: 1040476-1040476
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] An exploratory, open-label, randomized, multicenter trial of hachimijiogan for mild Alzheimer’s disease2022
Author(s)
Kainuma M, Ouma S, Kawakatsu S, Iritani O, Yamashita KI, Ohara T, Hirano S, Suda S, Hamano T, Hieda S, Yasui M, Yoshiiwa A, Shiota S, Hironishi M, Wada-Isoe K, Sasabayashi D, Yamasaki S, Murata M, Funakoshi K, Hayashi K, Shirafuji N, Sasaki H, Kajimoto Y, Mori Y, Suzuki M, Ito H, Ono K, Tsuboi Y.
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Journal Title
Frontiers in Pharmacology
Volume: 13
Pages: 991982-991982
DOI
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[Journal Article] Combined Treatment with Curcumin and Ferulic Acid Suppressed the Aβ-Induced Neurotoxicity More than Curcumin and Ferulic Acid Alone2022
Author(s)
Ohashi H, Tsuji M, Oguchi T, Momma Y, Nohara T, Ito N, Yamamoto K, Nagata M, Kimura AM, Kiuchi Y, Ono K.
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Journal Title
International Journal of Molecular Sciences
Volume: 23
Issue: 17
Pages: 9685-9685
DOI
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[Journal Article] Development of a Novel Nutrition-Related Multivariate Biomarker for Mild Cognitive Impairment Based on the Plasma Free Amino Acid Profile.2022
Author(s)
Ikeuchi T, Yano Y, Sato W, Morikawa F, Toru S, Nishimura C, Miyazawa N, Kuroha Y, Koike R, Tanaka S, Utsumi K, Kasuga K, Tokutake T, Ono K, Yano S, Naruse S, Yajima R, Hamano T, Yokoyama Y, Kitamura A, Kaneko E, Yamakado M, Nagao K.
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Journal Title
Nutrients.
Volume: 14(3):
Issue: 3
Pages: 637-637
DOI
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[Journal Article] Toxic Amyloid-β42 Conformer May Accelerate the Onset of Alzheimer's Disease in the Preclinical Stage.2021
Author(s)
Futamura A, Hieda S, Mori Y, Kasuga K, Sugimoto A, Kasai H, Kuroda T, Yano S, Tsuji M, Ikeuchi T, Irie K, Ono K.
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Journal Title
J Alzheimers Dis
Volume: 80
Issue: 2
Pages: 639-646
DOI
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[Journal Article] A Japanese Multicenter Study on PET and Other Biomarkers for Subjects with Potential Preclinical and Prodromal Alzheimer's Disease.2021
Author(s)
Senda M, Ishii K, Ito K, Ikeuchi T, Matsuda H, Iwatsubo T, Iwata A, Ihara R, Suzuki K, Kasuga K, Ikari Y, Niimi Y, Arai H, Tamaoka A, Arahata Y, Itoh Y, Tachibana H, Ichimiya Y, Washizuka S, Odawara T, Ishii K, Ono K, Yokota T, Nakanishi A, Matsubara E, Mori H, Shimada H.
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Journal Title
J Prev Alzheimers Dis
Volume: 8
Issue: 4
Pages: 495-502
DOI
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[Journal Article] Entorhinal cortex and parahippocampus volume reductions impact olfactory decline in aged subjects2021
Author(s)
izuka N, Masaoka Y, Kubota S, Sugiyama H, Yoshida M, Yoshikawa A, Koiwa N, Honma M, Watanabe K, Kamijo S, Kamimura S, Ida M, Ono K, Izumizaki M.
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Journal Title
Brain and Behavior
Volume: 11
Issue: 5
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黒田岳志、小野賢二郎
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Clinical Neuroscience
Volume: 38
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Author(s)
Suzuki F, Sato N, Ota M, Sugiyama A, Shigeyamay, Morimoto E, Kimura Y, Wakasugi N, Takahashi Y, Futamura A, Kawamura M, Ono K, Nakamura M, Sano A, Watanabe Masako, Mathuda H, Abe O
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Journal Title
J. Neurol. Sci.
Volume: 408
Pages: 116545-116545
DOI
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[Journal Article] A New Serum Biomarker Set to Detect Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease by Peptidome Technology.2020
Author(s)
Abe K, Shang J, Shi X, Yamashita T, Hishikawa N, Takemoto M, Morihara R, Nakano Y, Ohta Y, Deguchi K, Ikeda M, Ikeda Y, Okamoto K, Shoji M, Takatama M, Kojo M, Kuroda T, Ono K, Kimura N, Matsubara E, Osakada Y, Wakutani Y, Takao Y, Higashi Y, Asada K, Senga T, Lee LJ, Tanaka K
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Journal Title
J Alzheimers Dis.
Volume: 73(1)
Issue: 1
Pages: 217-227
DOI
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[Journal Article] Contraction of distance and duration production in autism spectrum disorder2019
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Honma, M., Itoi, C., Midorikawa, A., Terao, Y., Masaoka, Y., Kuroda, T., Futamura, A., Shiromaru, A., Kawamura, M., Ono, K.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 9
Issue: 1
Pages: 8806-8806
DOI
NAID
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[Presentation] Deterioration after disease modifying treatments in a patient with ATTRv amyloidosis (Leu58Arg)2022
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疋島貞雄, 坂井健二, 山口浩輝, 柴田修太郎, 林 幸司, 中野博人, 兼元みずき, 碓井雄大, 谷口 優, 小松潤史, 中村-進藤桂子, 野崎一朗, 浜口 毅, 岩佐和夫, 山田正仁, 小野賢二郎
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[Presentation] Leu58Arg(p.Leu78Arg)変異を有するATTRvアミロイドーシス症例の疾患修飾治療と長期経過についての検討2022
Author(s)
疋島貞雄, 坂井健二, 赤木明生, 山口浩輝, 柴田修太郎, 林 幸司, 中野博人, 兼元みずき, 碓井雄大, 谷口 優, 小松潤史, 進藤桂子, 野崎一朗, 濵口 毅, 岩佐和夫, 山田正仁, 小野賢二郎
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Futamura A, Hieda S, Mori Y, Sugimoto A, Kasai H, Kuroda T, Yano S, Kasuga K, Murakami H, Ikeuchi T, Ono K
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第62回日本神経学会学術大会
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[Presentation] Toxic Aβ42 conformer may accelerate the AD onset in the preclinical stage2021
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Futamura A, Hieda S, Mori Y, Kasuga K, Sugimoto A, Kasai H, Kuroda T, Yano S, Tsuji M, Ikeuchi T, Irie K, Ono K
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[Presentation] High molecular weight amyloid β1-42 oligomers induce neurotoxicity via plasma membrane damage2019
Author(s)
Ono K, Yasumoto T, Takamura Y, Tsuji M, Watanabe-Nakayama T, Imamura K, Inoue H, Nakamura S, Inoue T, Kimura A, Yano S, Nishijo H, Kiuchi Y, Teplow DB
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