膜障害に焦点を当てた高分子Aβオリゴマーの毒性機序に関する検討
Project/Area Number |
19K07965
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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Research Institution | Kanazawa University (2021-2022) Showa University (2019-2020) |
Principal Investigator |
小野 賢二郎 金沢大学, 医学系, 教授 (70377381)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
辻 まゆみ 昭和大学, 医学部, 教授 (40155544)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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Keywords | アルツハイマー病 / オリゴマー / アルツハイマー 病 / 毒性 |
Outline of Research at the Start |
アミロイドβ蛋白(amyloid β-protein: Aβ)の凝集は、アルツハイマー病(AD)(Alzheimer’s disease: AD)の病態に深く関わっているが、特に老人斑として蓄積する凝集最終段階である成熟線維より中間凝集体であるオリゴマーやプロトフィブリルの毒性に注目が集まっている(オリゴマー仮説)。しかし、その機序に関してはまだ不明瞭な点が多い。 本研究では、ADの病態解明、新たな根本的予防・治療法の開発に向けて、Aβのプロトフィブリル(高分子オリゴマー)を抽出・作成し、神経毒性(細胞、iPS細胞、シナプス)とその機序(特に細胞膜障害の観点から)を検討する。
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Outline of Annual Research Achievements |
目的:アミロイドβ蛋白(amyloid β-protein: Aβ)の凝集は、アルツハイマー病の病態に深く関わっているが、凝集最終段階である成熟線維より中間凝集体であるオリゴマーやプロトフィブリルの毒性に注目が集まっている(オリゴマー仮説)。しかし、その機序に関してはまだ不明瞭な点が多い。 フェノール化合物によるAβ1-42 プロトフィブリルの細胞毒性軽減効果の機序、特に今回はミトコンドリアに焦点を当てて明らかにする。 方法と結果:①Aβサンプルの準備:サイズ排除クロマトグラフィーを用いてAβ1-42溶液をインジェクトし、主にモノマーである低分子画分と高分子オリゴマーであるプロトフィブリル(protofibrils:PF)画分を抽出した。 ②フェノール化合物によるAβ1-42 PF毒性の軽減機序の検討1:SH-SY5Y細胞を用いてmitochondrial membrane permeability transition (MPT)を測定し、フェノール化合物の一種であるミリセチンがAβ1-42 PFによるMPTの低下を軽減させることを明らかにし、位相差顕微鏡および蛍光顕微鏡でも確認した。 ③フェノール化合物によるAβ1-42 PF毒性の軽減機序の検討2:ミトコンドリア内で酸化ストレスマーカーであるROSを測定した結果、ミリセチンがAβ1-42 PFによるミトコンドリア内ROSの上昇を軽減させることを明らかにした。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
共同研究者である辻まゆみ博士(昭和大学)との連携が順調に進んだために、計画以上に進展することができた。来年度はさらに研究を進める予定である。
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Strategy for Future Research Activity |
フェノール化合物の効果に関連する研究に関してさらに進める予定である。
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Report
(4 results)
Research Products
(195 results)
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[Journal Article] The Curcumin Derivative GT863 Protects Cell Membranes in Cytotoxicity by Aβ Oligomers2023
Author(s)
Momma Y, Tsuji M, Oguchi T, Ohashi H, Nohara T, Ito N, Yamamoto K, Nagata M, Kimura AM, Nakamura S, Kiuchi Y, Ono K.
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Journal Title
International Journal of Molecular Sciences
Volume: 24
Issue: 4
Pages: 3089-3089
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Decreased circulating branched-chain amino acids are associated with development of Alzheimer’s disease in elderly individuals with mild cognitive impairment2022
Author(s)
Ikeuchi T, Kanda M, Kitamura H, Morikawa F, Toru S, Nishimura C, Kasuga K, Tokutake T, Takahashi T, Kuroha Y, Miyazawa N, Tanaka S, Utsumi K, Ono K, Yano S, Hamano T, Naruse S, Yajima R, Kawashima N, Kaneko C, Tachibana H, Yano Y, Kato Y, Toue S, Jinzu H, Kitamura A, Yokoyama Y, Kaneko E, Yamakado M, Nagao K.
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Journal Title
Frontiers in Nutrition
Volume: 9
Pages: 1040476-1040476
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] An exploratory, open-label, randomized, multicenter trial of hachimijiogan for mild Alzheimer’s disease2022
Author(s)
Kainuma M, Ouma S, Kawakatsu S, Iritani O, Yamashita KI, Ohara T, Hirano S, Suda S, Hamano T, Hieda S, Yasui M, Yoshiiwa A, Shiota S, Hironishi M, Wada-Isoe K, Sasabayashi D, Yamasaki S, Murata M, Funakoshi K, Hayashi K, Shirafuji N, Sasaki H, Kajimoto Y, Mori Y, Suzuki M, Ito H, Ono K, Tsuboi Y.
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Journal Title
Frontiers in Pharmacology
Volume: 13
Pages: 991982-991982
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Combined Treatment with Curcumin and Ferulic Acid Suppressed the Aβ-Induced Neurotoxicity More than Curcumin and Ferulic Acid Alone2022
Author(s)
Ohashi H, Tsuji M, Oguchi T, Momma Y, Nohara T, Ito N, Yamamoto K, Nagata M, Kimura AM, Kiuchi Y, Ono K.
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Journal Title
International Journal of Molecular Sciences
Volume: 23
Issue: 17
Pages: 9685-9685
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Development of a Novel Nutrition-Related Multivariate Biomarker for Mild Cognitive Impairment Based on the Plasma Free Amino Acid Profile.2022
Author(s)
Ikeuchi T, Yano Y, Sato W, Morikawa F, Toru S, Nishimura C, Miyazawa N, Kuroha Y, Koike R, Tanaka S, Utsumi K, Kasuga K, Tokutake T, Ono K, Yano S, Naruse S, Yajima R, Hamano T, Yokoyama Y, Kitamura A, Kaneko E, Yamakado M, Nagao K.
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Journal Title
Nutrients.
Volume: 14(3):
Issue: 3
Pages: 637-637
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Toxic Amyloid-β42 Conformer May Accelerate the Onset of Alzheimer's Disease in the Preclinical Stage.2021
Author(s)
Futamura A, Hieda S, Mori Y, Kasuga K, Sugimoto A, Kasai H, Kuroda T, Yano S, Tsuji M, Ikeuchi T, Irie K, Ono K.
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Journal Title
J Alzheimers Dis
Volume: 80
Issue: 2
Pages: 639-646
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A Japanese Multicenter Study on PET and Other Biomarkers for Subjects with Potential Preclinical and Prodromal Alzheimer's Disease.2021
Author(s)
Senda M, Ishii K, Ito K, Ikeuchi T, Matsuda H, Iwatsubo T, Iwata A, Ihara R, Suzuki K, Kasuga K, Ikari Y, Niimi Y, Arai H, Tamaoka A, Arahata Y, Itoh Y, Tachibana H, Ichimiya Y, Washizuka S, Odawara T, Ishii K, Ono K, Yokota T, Nakanishi A, Matsubara E, Mori H, Shimada H.
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Journal Title
J Prev Alzheimers Dis
Volume: 8
Pages: 495-502
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Entorhinal cortex and parahippocampus volume reductions impact olfactory decline in aged subjects2021
Author(s)
izuka N, Masaoka Y, Kubota S, Sugiyama H, Yoshida M, Yoshikawa A, Koiwa N, Honma M, Watanabe K, Kamijo S, Kamimura S, Ida M, Ono K, Izumizaki M.
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Journal Title
Brain and Behavior
Volume: 11
Issue: 5
DOI
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[Journal Article] 健忘2020
Author(s)
黒田岳志、小野賢二郎
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Journal Title
Clinical Neuroscience
Volume: 38
Pages: 1391-1393
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[Journal Article] Discriminating chorea-acanthocytosis from Huntington's disease with single-case voxel-based morphometry analysis.2020
Author(s)
Suzuki F, Sato N, Ota M, Sugiyama A, Shigeyamay, Morimoto E, Kimura Y, Wakasugi N, Takahashi Y, Futamura A, Kawamura M, Ono K, Nakamura M, Sano A, Watanabe Masako, Mathuda H, Abe O
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Journal Title
J. Neurol. Sci.
Volume: 408
Pages: 116545-116545
DOI
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Peer Reviewed
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[Journal Article] A New Serum Biomarker Set to Detect Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease by Peptidome Technology.2020
Author(s)
Abe K, Shang J, Shi X, Yamashita T, Hishikawa N, Takemoto M, Morihara R, Nakano Y, Ohta Y, Deguchi K, Ikeda M, Ikeda Y, Okamoto K, Shoji M, Takatama M, Kojo M, Kuroda T, Ono K, Kimura N, Matsubara E, Osakada Y, Wakutani Y, Takao Y, Higashi Y, Asada K, Senga T, Lee LJ, Tanaka K
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Journal Title
J Alzheimers Dis.
Volume: 73(1)
Issue: 1
Pages: 217-227
DOI
NAID
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Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Contraction of distance and duration production in autism spectrum disorder2019
Author(s)
Honma, M., Itoi, C., Midorikawa, A., Terao, Y., Masaoka, Y., Kuroda, T., Futamura, A., Shiromaru, A., Kawamura, M., Ono, K.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 9
Issue: 1
Pages: 8806-8806
DOI
NAID
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[Presentation] Deterioration after disease modifying treatments in a patient with ATTRv amyloidosis (Leu58Arg)2022
Author(s)
疋島貞雄, 坂井健二, 山口浩輝, 柴田修太郎, 林 幸司, 中野博人, 兼元みずき, 碓井雄大, 谷口 優, 小松潤史, 中村-進藤桂子, 野崎一朗, 浜口 毅, 岩佐和夫, 山田正仁, 小野賢二郎
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[Presentation] Leu58Arg(p.Leu78Arg)変異を有するATTRvアミロイドーシス症例の疾患修飾治療と長期経過についての検討2022
Author(s)
疋島貞雄, 坂井健二, 赤木明生, 山口浩輝, 柴田修太郎, 林 幸司, 中野博人, 兼元みずき, 碓井雄大, 谷口 優, 小松潤史, 進藤桂子, 野崎一朗, 濵口 毅, 岩佐和夫, 山田正仁, 小野賢二郎
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[Presentation] Cingulate island sign in SPECT: clinical biomarker correlations in LBD and AD2021
Author(s)
Futamura A, Hieda S, Mori Y, Sugimoto A, Kasai H, Kuroda T, Yano S, Kasuga K, Murakami H, Ikeuchi T, Ono K
Organizer
第62回日本神経学会学術大会
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[Presentation] Toxic Aβ42 conformer may accelerate the AD onset in the preclinical stage2021
Author(s)
Futamura A, Hieda S, Mori Y, Kasuga K, Sugimoto A, Kasai H, Kuroda T, Yano S, Tsuji M, Ikeuchi T, Irie K, Ono K
Organizer
第40回日本認知症学会学術集会
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[Presentation] High molecular weight amyloid β1-42 oligomers induce neurotoxicity via plasma membrane damage2019
Author(s)
Ono K, Yasumoto T, Takamura Y, Tsuji M, Watanabe-Nakayama T, Imamura K, Inoue H, Nakamura S, Inoue T, Kimura A, Yano S, Nishijo H, Kiuchi Y, Teplow DB
Organizer
The Protein Aggregation Conference: From Structure to In Vivo Sequelae,
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