Establishment of primary-progressive multiple sclerosis (PPMS)/multiple system atrophy (MSA) mice model

• Project/Area Number: 19K07976
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: Yamaguchi Hiroo 九州大学, 医学研究院, 学術研究員 (00701830)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 雑賀 徹 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00744880) ; 松瀬 大 九州大学, 医学研究院, 助教 (70596395) ; 山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 多系統萎縮症 / 多発性硬化症 / マウスモデル / 一次進行型多発性硬化症 / α- シヌクレイン / αシヌクレイン / α-synuclein / 一次性進行型多発性硬化症

Outline of Research at the Start

一次性進行型 MS（primary progressive MS, PPMS）には有効な治療法がなく、未だ動物モデルがない。私たちは、凝集性が強く細胞障害性が高いA53T変異αSynuclein をTet-offシステムを用いて生後3週齢の髄鞘形成期からオリゴデンドログリア特異的に発現できるマウスを樹立した。本マウスは、単麻痺/片麻痺/対麻痺/小脳失調等の多彩な症候と脳幹から胸髄にかけての顕著な脱髄、並びに活性化ミクログリアやT細胞の浸潤を伴うPPMS様病態を呈した。本研究ではこの世界初のPPMS動物モデルを用いて、オリゴデンドログリオパチーの病態を解明し、グリアを標的とした治療薬を開発する。

Outline of Final Research Achievements

Neuroinflammation, loss of oligodendrocytes, demyelination, and activation of microglia have been reported in both multiple system atrophy (MSA) and multiple sclerosis (MS) suggesting a common pathological mechanism. Using Tet-off system, we succeeded in developing unique new MSA, cerebellar type (MSA-C) and primary-progressive multiple sclerosis (PPMS) mice models by expressing mutant human α-synuclein in oligodendrocytes starting from 8 and 3 weeks of age, respectively. Microarray analysis of MSA mouse brain showed an increase in the marker gene for pro-inflammatory microglia and astroglia. scRNA-seq analysis revealed a novel microglial subpopulation with increased inflammatory cytokines. This new MSA-C / PPMS mice model will be a powerful tool for therapeutic development.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

PPMSおよびMSAは根治療法のない神経疾患で、これまで適切な動物モデルはなかったが、私たちは、これまでに報告の無いTet-off システムを用いた、独自の新規 PPMS/MSAモデルマウスの開発に成功した。これまでのMSAモデルマウスと比較し、より運動症状（小脳失調）が強く、病理学的にも脳幹小脳、脊髄を中心に強い炎症性病変がみられる。このMSA マウスを用い、私たちは世界で初めて脳内ミクログリアのscRNA-seq解析を行い、MSA に特異的なミクログリア亜群を同定した。このマウスはPPMS/MSA 治療法開発のための有用なツールとなると考えられる。

Research Products

• [Presentation] オリゴデンドロサイト特異的αシヌクレイン蓄積による小脳型多系統萎縮症モデルの樹立 (2021)
  • Author(s): 松瀬大、山口浩雄、眞﨑勝久、西村由宇慈、田中辰典、雑賀徹、田中謙二、山﨑亮、吉良潤一
  • Organizer: 第14回パーキンソン病運動障害疾患コングレス
• [Presentation] Eliminaion of CSF1R-positive microglia exacerbates a novel mouse model of multiple system atrophy (2021)
  • Author(s): 西村 由宇慈, 真崎 勝久, 松瀬 大, 山口 浩雄, 雑賀 徹, 田中 辰典, 貞島 祥子, 山崎 亮, 田中 謙二, 岩城 徹, 吉良 潤一
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Early dysregulation of connexins in astroglia and oligodendroglia in multiple system atrophy (2021)
  • Author(s): 眞崎 勝久, 西村 由宇慈, 松瀬 大, 山口 浩雄, 雑賀 徹, 田中 辰典, 貞島 祥子, 山崎 亮, 田中 謙二, 岩城 徹, 吉良 潤一
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会
• [Presentation] 新規小脳型多系統萎縮症モデルのCSF-1R阻害剤治療 (2021)
  • Author(s): 松瀬大、山口浩雄、眞﨑勝久、西村由宇慈、田中辰典、雑賀徹、田中謙二、山﨑亮、吉良潤一、磯部紀子
  • Organizer: 第15回パーキンソン病運動障害疾患コングレス
• [Presentation] 小脳型多系統萎縮症/一次進行型多発性硬化症モデルマウスの樹立とこれら疾患の新規創薬ターゲットの探索 (2021)
  • Author(s): 山口 浩雄、松瀬 大、眞﨑 勝久、雑賀 徹、西村 由宇慈、田中 辰典、田中 謙二、山﨑 亮 、吉良 潤一、磯部 紀子
  • Organizer: 第39回日本神経治療学会学術集会
• [Presentation] Gene expression profile of multiple system atrophy/primary progressive multiple sclerosis mice model (2020)
  • Author(s): 山口 浩雄, 田中 辰典, 松瀬 大, 西村 由宇慈, 真崎 勝久, 雑賀 徹, 渡邊 充, 山﨑 亮, 田中 謙二, 吉良 潤一
  • Organizer: 第61回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Drug targets for multiple system atrophy and primary progressive multiple sclerosis by a novel model (2020)
  • Author(s): 西村 由宇慈, 真崎 勝久, 松瀬 大, 山口 浩雄, 雜賀 徹, 田中 辰典, 渡邊 充, 山﨑 亮, 田中 謙二, 吉良 潤一
  • Organizer: 第61回日本神経学会学術大会
• [Presentation] 多系統萎縮症および一次進行型多発性硬化症モデルマウスを用いた治療標的探索 (2020)
  • Author(s): 田中 辰典、西村 由宇慈、真崎 勝久、松瀬 大、山口 浩雄、雑賀 徹、渡邊 充、山崎 亮、田中 謙二、吉良 潤一
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会
• [Presentation] Expression of mutant α-synuclein in oligodendrocytes induces remarkable glial inflammation and demyelination in the spinal cord and brainstem/cerebellar white matter: A novel model of multiple system atrophy-cerebellar type and primary progressive multiple sclerosis (2019)
  • Author(s): Hiroo Yamaguchi, Dai Matsuse, Katsushisa Masaki, Toru Saiga, Yuji Nishimura, Mitsuru Watanabe, Ryo Yamasaki, Kenji Tanaka, Jun-ichi Kira
  • Organizer: Neuroscience 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A novel model of primary progressive multiple sclerosis by oligodendroglial mutant alpha-synuclein (2019)
  • Author(s): Toru Saiga, Hiroo Yamaguchi, Dai Matsuse, Katsuhisa Masaki, Yiwen Cui, Ryo Yamasaki, Kenji Tanaka, Jun-ichi Kira
  • Organizer: 第60回日本神経学会学術大会
• [Presentation] A novel mice model of PPMS/MSA by oligodendroglial overexpression of mutant alpha-synuclein (2019)
  • Author(s): Dai Matsuse, Hiroo Yamaguchi, Toru Saiga, Katsuhisa Masaki, Yiwen Cui, Ryo Yamasaki, Kenji Tanaka, Jun-ichi Kira
  • Organizer: 第42回日本神経科学大会／第62回日本神経化学会大会
• [Presentation] A novel model of multiple system atrophy-cerebellar type and primary progressive multiple sclerosis (2019)
  • Author(s): Katsuhisa Masaki, Dai Matsuse, Hiroo Yamaguchi, Toru Saiga, Yuji Nishimura, Tatsunori Tanaka, Mitsuru Watanabe, Ryo Yamasaki, Kenji Tanaka, Jun-ichi Kira
  • Organizer: The 24th Annual Meeting of the Japan Glia
• [Presentation] オリゴデンドロサイト特異的αシヌクレイン蓄積による小脳型多系統萎縮症・一次進行型多発性硬化症モデル (2019)
  • Author(s): 真崎勝久、松瀬大、山口浩雄、雑賀徹、西村由宇慈、田中辰典、渡邉充、田中謙二、山﨑亮、吉良潤一
  • Organizer: 第31回日本神経免疫学会学術集会