Mechanism of age-related decline of autophagy and treatment for neurodegenerative diseases through its regulation

• Project/Area Number: 19K07987
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: SUZUKI Mari 公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, 主任研究員 (20455405)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: オートファジー / 老化 / ショウジョウバエ / ポリグルタミン病 / Rubicon / 神経変性疾患

Outline of Research at the Start

アルツハイマー病やポリグルタミン病などの神経変性疾患では、異常構造変化および凝集した原因蛋白質の蓄積が神経変性を引き起こすという共通の発症分子メカニズムが考えられている。本研究ではオートファジー抑制分子Rubiconに着目し、そのオートファジー抑制作用を阻害する化合物をスクリーニングすることで、神経変性疾患に対する治療候補分子の同定を目指す。また、加齢性オートファジー不全の原因としてRubiconの関与が考えられたため、加齢組織におけるRubiconの発現制御と役割を検討することで、加齢性オートファジー不全のメカニズム解明に取り組む。

Outline of Final Research Achievements

This study focused on Rubicon, an autophagy suppressor, to elucidate the mechanism of reduction in autophagic activity with age. We analyzed post-translational modification changes of Rubicon during aging using Drosophila, which is suitable for analyzing aging in a short period. The results revealed that Rubicon undergoes different patterns of post-translational modifications depending on aging and sex.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

オートファジーはアルツハイマー病などの神経変性疾患のみならず、生理的老化にも重要である。本研究で見出したRubiconの加齢および雌雄による翻訳後修飾変化は、Rubiconの機能変化にも関与することが予想され、さらなる検証を行うことで上記疾患や老化のメカニズム、および予防・治療法の開発に貢献する可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Roles of α-Synuclein and Disease-Associated Factors in Drosophila Models of Parkinson’s Disease (2022)
  • Author(s): Suzuki Mari、Sango Kazunori、Nagai Yoshitaka
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 3 Pages: 1519-1519
  • DOI: 10.3390/ijms23031519
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 老化およびアルツハイマー病に対するNADと前駆体の効果について (2022)
  • Author(s): 大場柾樹、福井浩二、三五一憲、鈴木マリ
  • Journal Title: ビタミン Volume: 96 Pages: 7-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dataset on the effect of Rubicon overexpression on polyglutamine-induced locomotor dysfunction in Drosophila (2021)
  • Author(s): Oba Masaki、Fukui Koji、Sango Kazunori、Suzuki Mari
  • Journal Title: Data in Brief Volume: 37 Pages: 107222-107222
  • DOI: 10.1016/j.dib.2021.107222
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Divergent CPEB prion-like domains reveal different assembly mechanisms for a generic amyloid-like fold (2021)
  • Author(s): Hervas R, Fernandez-Ramirez MC, Galera-Prat A, Suzuki M, Nagai Y, Bruix M, Menendez M, Laurents DV, Carrion-Vazquez M
  • Journal Title: BMC Biology Volume: 19 Issue: 1 Pages: 1-14
  • DOI: 10.1186/s12915-021-00967-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Arginine is a disease modifier for polyQ disease models that stabilizes polyQ protein conformation. (2020)
  • Author(s): Minakawa EN, Popiel HA, Tada M, Takahashi T, Yamane H, Saitoh Y, Takahashi Y, Ozawa D, Takeda A, Takeuchi T, Okamoto Y, Yamamoto K, Suzuki M, Fujita H, Ito C, Yagihara H, Saito Y, Watase K, Adachi H, Katsuno M, Mochizuki H, Shiraki K, Sobue G, Toda T, Wada K, Onodera O, Nagai Y.
  • Journal Title: Brain Volume: 143 Issue: 6 Pages: 1811-1825
  • DOI: 10.1093/brain/awaa115
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Arylsulfatase A, a genetic modifier of Parkinson's disease, is an α-synuclein chaperone. (2019)
  • Author(s): J. S. Lee, K. Kanai, M. Suzuki, W. S. Kim, H. S. Yoo, Y. Fu, D-K. Kim, B. C. Jung, M. Choi, K. W. Oh, Y. Li, M. Nakatani, T. Nakazato, S. Sekimoto, M. Furuyama, H. Yoshino, S. Kubo, K. Nishioka, R. Sakai, M. Ueyama, H. Mochizuki, H-J. Lee, S. P. Sardi, G. M. Halliday, Y. Nagai, P. H. Lee, N. Hattori, S-J. Lee
  • Journal Title: Brain Volume: 142 Issue: 9 Pages: 2845-59
  • DOI: 10.1093/brain/awz205
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Glycolaldehyde induces sensory neuron death through activation of the c-Jun N-terminal kinase and p-38 MAP kinase pathways. (2019)
  • Author(s): Akamine T, Takaku S, Suzuki M, Niimi N, Yako H, Matoba K, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R, Sango K
  • Journal Title: Histochemistry and cell biology Volume: 153 Issue: 2 Pages: 111-119
  • DOI: 10.1007/s00418-019-01830-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppression of autophagic activity by Rubicon is a signature of aging. (2019)
  • Author(s): Nakamura S, Oba M, Suzuki M, Takahashi A, Yamamuro T, Fujiwara M, Ikenaka K, Minami S, Tabata N, Yamamoto K, Kubo S, Tokumura A, Akamatsu K, Miyazaki Y, Kawabata T, Hamasaki M, Fukui K, Sango K, Watanabe Y, Takabatake Y, Kitajima T, Okada Y, Mochizuki H, Isaka Y, Antebi A, Yoshimori T.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 10 Issue: 1 Pages: 847-847
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08729-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] E46K mutantα-synuclein is more degradation resistant and exhibits greater toxic effects than wild-typeα-synuclein in Drosophila models of Parkinson's disease. (2019)
  • Author(s): R. Sakai, M. Suzuki, M. Ueyama, T. Takeuchi, E. N. Minakawa, H. Hayakawa, K. Baba, H. Mochizuki, Y. Nagai
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 14 Issue: 6 Pages: e0218261-e0218261
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0218261
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lipids as trans-acting effectors for α-synuclein in the pathogenesis of Parkinson’s disease (2019)
  • Author(s): Ikenaka K, Suzuki M, Mochizuki H, Nagai Y
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience Volume: 13 Pages: 693-693
  • DOI: 10.3389/fnins.2019.00693
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 糖尿病性神経障害モデルショウジョウバエにおけるグリア細胞プロテオスタシスの役割 (2022)
  • Author(s): 鈴木マリ、黒見坦、進藤真由美、新見直子、齊藤実、三五一憲
  • Organizer: 第30回日本病態生理学会大会
• [Presentation] オートファジー抑制因子 Rubicon の加齢に伴う翻訳後修飾変化の解析 (2022)
  • Author(s): 大場柾樹、進藤真由美、福井浩二、三五一憲、鈴木マリ
  • Organizer: 第30回日本病態生理学会大会
• [Presentation] Tau発現ショウジョウバエにおけるMetformin, Pioglitazoneの治療効果の検討 (2021)
  • Author(s): 坂田望、木村真梨、大場柾樹、福井浩二、三五一憲、鈴木マリ
  • Organizer: 第40回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] オートファジー抑制因子Rubiconの発現抑制によるポリグルタミン病の改善 (2020)
  • Author(s): 鈴木マリ
  • Organizer: 第63回日本神経化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 食餌制限が神経変性疾患モデルショウジョウバエの神経変性を改善する分子メカニズムの解明. (2020)
  • Author(s): 鈴木マリ, Anne-Marie Neumann, 斉藤勇二, 藤掛伸宏, 和田圭司, 三五一憲, 永井義隆
  • Organizer: 第34回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
• [Presentation] Proteostasis in aging and neurodegenerative diseases. (2019)
  • Author(s): Suzuki M.
  • Organizer: NEURO2019（第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会）
  • Invited
• [Presentation] ショウジョウバエを用いた神経変性疾患研究. (2019)
  • Author(s): 鈴木マリ
  • Organizer: 第789回九州大学生体防御医学研究所セミナー
  • Invited
• [Presentation] Dietary yeast restriction attenuates polyglutamine toxicity via insulin-like signaling and immune signaling in Drosophila (2019)
  • Author(s): Suzuki M, Neumann A-M, Saitoh Y, Fujikake N, Wada K, K. Sango K, Nagai Y
  • Organizer: 49th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Knockdown of Rubicon, a negative regulator of autophagy, suppresses polyglutamine-induced toxicity in Drosophila. (2019)
  • Author(s): Oba M, Nagai Y, Fukui K, Sango K, Suzuki M
  • Organizer: 49th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Therapeutic effects of Rubicon knockdown in a Drosophila model of polyglutamine disease. (2019)
  • Author(s): Suzuki M*, Oba M, Nagai Y, Fukui K, Sango K
  • Organizer: Keystone Symposia “Neurodegenerative Diseases: New Insights and Therapeutic Opportunities”
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ポリグルタミン病モデルショウジョウバエの神経症状はオートファジー抑制因子Rubiconの発現抑制により改善する. (2019)
  • Author(s): 大場柾樹, 永井義隆, 福井浩二, 三五一憲, 鈴木マリ
  • Organizer: 首都大学東京バイオコンファレンス2019
• [Presentation] オートファジー抑制蛋白質Rubiconの発現抑制は野生型ショウジョウバエの寿命を延長させる. (2019)
  • Author(s): 大場柾樹, 永井義隆, 福井浩二, 三五一憲, 鈴木マリ
  • Organizer: 第29回日本病態生理学会大会
• [Presentation] ポリグルタミン病モデルショウジョウバエの神経症状はオートファジー抑制蛋白質Rubiconの発現抑制により改善する. (2019)
  • Author(s): 大場柾樹, 永井義隆, 福井浩二, 三五一憲, 鈴木マリ
  • Organizer: 第9回認知症研究を知る若手研究者の集まり
• [Remarks] （公財）東京都医学総合研究所 糖尿病性神経障害プロジェクトホームページ
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/diabetic/
• [Remarks] （公財）東京都医学総合研究所 糖尿病性神経障害プロジェクトホームページ
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/diabetic/