Development of a novel combination therapy combined with hyperthermia, radiation and immune checkpoint blockade

• Project/Area Number: 19K08151
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52040:Radiological sciences-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: TAKAHASHI YUTAKA 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (40353461)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小川 和彦 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (40253984) ; 小泉 雅彦 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90186594)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 温熱療法 / 放射線 / 腫瘍免疫 / アブスコパル効果 / ハイパーサーミア / 抗腫瘍免疫 / 免疫チェックポイント阻害剤 / X線

Outline of Research at the Start

温熱療法は放射線や抗がん剤の効果増強効果があることが従前より知られえているが、最近、免疫賦活効果があることが明らかにされつつある。私たちは、近年注目されている、免疫チェックポイント阻害剤と温熱療法を併用することにより、両者の免疫の賦活効果が相まって、遠隔転移をも抑制できる可能性があると仮説を立てた。本研究は免疫チェックポイント阻害剤と温熱療法の併用効果を局所および遠隔転移に着目して研究する。また、放射線をさらに加えることによる局所及び遠隔巣に対する抗腫瘍効果をも研究し、そのメカニズムを解明する。

Outline of Final Research Achievements

One of the major challenges in cancer therapy is to control distant metastasis. The abscopal effect has been recognized as an immune-mediated phenomenon in which tumors out-side the radiation field regresses, but is extremely rare event. We investigated whether the combination of X-ray, carbon ion beams, hyperthermia, and immune checkpoint inhibitors (ICI) contributes to the enhanced local effects and abscopal effects. We found that high X-ray dose is essential to enhance the abscopal effects in ICI therapy, regardless of fractionation in radiation delivery. Carbon ion irradiation required lower dose than X-ray to induce the abscopal effects. Addition to hyperthermia in X-ray irradiation at lower dose successfully induced the abscopal effect in ICI therapy.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

がん治療において、遠隔転移を制御することは最大の課題である。従前より、放射線治療により、照射していない部位の腫瘍が縮小する、免疫介在性と考えられる「アブスコパル効果」が知られているが、極めて稀な事象であった。本研究では、膵管癌等で免疫チェックポイント阻害剤治療において、Ｘ線に温熱を加えること、又は炭素線ではより低い線量で腫瘍内免疫反応に変化が生じ、局所のみならず遠隔腫瘍の制御に貢献していることを示唆するデータが得られた。本研究で得られた知見は、有効な治療がない骨肉腫や膵管癌のような難治性腫瘍に対し、新たな治療の可能性を提案するものであり、今後の臨床試験に向けた橋渡しの一歩となると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Biological effects of prostaglandin E2-EP4 antagonist (AAT-008) in murine colon cancer in vivo: enhancement of immune response to radiotherapy and potential as a radiosensitizer (2023)
  • Author(s): Manabe Y, Takahashi Y, Sugie C, Wang Z, Katsuki S, Kondo T, Murai T, Nakashima M, Takaoka T, Ogawa K, Shibamoto Y
  • Journal Title: Transl Cancer Res Volume: 12(2) Issue: 2 Pages: 351-358
  • DOI: 10.21037/tcr-22-1857
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High Dose Local Photon Irradiation Is Crucial in Anti-CTLA-4 Antibody Therapy to Enhance the Abscopal Response in a Murine Pancreatic Carcinoma Model. (2022)
  • Author(s): Junya Yamamoto, Yutaka Takahashi, Kazumasa Minami, Keisuke Tamari, Shohei Katsuki, Wataru Takenaka, Shotaro Tatekawa, Kazuhiko Hayashi, Yuji Seo, Fumiaki Isohashi, Kazuhiko Ogawa, Masahiko Koizumi.
  • Journal Title: Cancers Volume: 14(9) Issue: 9 Pages: 2087-2087
  • DOI: 10.3390/cancers14092087
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Radiation therapy enhances systemic antitumor efficacy in PD-L1 therapy regardless of sequence of radiation in murine osteosarcoma. (2022)
  • Author(s): Shohei Katsuki, Yutaka Takahashi, Keisuke Tamari, Kazumasa Minami, Wataru Takenaka, Yoriko Ibuki, Junya Yamamoto, Shotaro Tatekawa, Kazuhiko Hayashi, Yuji Seo, Fumiaki Isohashi, Kazuhiko Ogawa, Masahiko Koizumi
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 17(7) Issue: 7 Pages: 0271205-0271205
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0271205
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enhancement of antitumor immune response by radiation therapy combined with dual immune checkpoint inhibitor in a metastatic model of HER2-positive murine tumor (2022)
  • Author(s): Sayaka Misaki, Satoshi Murata, Miyuki Shimoji, Takayasu Iwai, Andreas Michael Sihombing, Ken Aoki, Yutaka Takahashi, Yoshiyuki Watanabe
  • Journal Title: Jpn J Radiol Volume: 40(12) Issue: 12 Pages: 1307-1315
  • DOI: 10.1007/s11604-022-01303-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] アルファ線核医学治療のための薬剤開発の考察（その７）－足元を固めながらナノメディシンTATの実用化を目指して－（前編） (2022)
  • Author(s): 矢野恒夫、角永悠一郎、樺山一哉、加藤弘樹、高橋豊、山村朝雄、長谷川功紀、佐藤達彦、渕上剛志、渡部直史、巽光朗、平林容子、藤井博史、米倉義晴、深瀬浩一.
  • Journal Title: PHARM TECH JAPAN Volume: 38(1) Pages: 81-86
• [Journal Article] アルファ線核医学治療のための薬剤開発の考察（その７）－足元を固めながらナノメディシンTATの実用化を目指して－（後編） (2022)
  • Author(s): 矢野恒夫、角永悠一郎、樺山一哉、加藤弘樹、高橋豊、山村朝雄、長谷川功紀、佐藤達彦、渕上剛志、渡部直史、巽光朗、平林容子、藤井博史、米倉義晴、深瀬浩一.
  • Journal Title: PHARM TECH JAPAN Volume: 38(2) Pages: 121-129
• [Journal Article] Local hyperthermia combined with CTLA-4 blockade induces both local and abscopal effects in a murine breast cancer model (2021)
  • Author(s): Ibuki Y, Takahashi Y, Tamari K, Minami K, Seo Y, Isohashi F, Koizumi M, Ogawa K.
  • Journal Title: Int J Hyperthermia Volume: 38 Issue: 1 Pages: 363-371
  • DOI: 10.1080/02656736.2021.1875059
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Radiation Dose Escalation Is Crucial in Anti-CTLA-4 Antibody Therapy to Enhance Local and Distant Antitumor Effect in Murine Osteosarcoma. (2020)
  • Author(s): Takenaka W, Takahashi Y, Tamari K, Minami K, Katsuki S, Seo Y, Isohashi F, Koizumi M, Ogawa K.
  • Journal Title: Cancers Volume: 12(6) Issue: 6 Pages: 1546-1546
  • DOI: 10.3390/cancers12061546
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 温熱、放射線、免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせた治療戦略（基礎的観点から (2022)
  • Author(s): 高橋 豊
  • Organizer: .第24回関西ハイパーサーミア研究会
• [Presentation] 膵管がんに対する免疫チェックポイント阻害剤と複合的物理療法の併用効果. (2022)
  • Author(s): 奥内絢香、高橋豊 、皆巳和賢 、武中渉、勝木翔平 、玉利慶介、小川和彦、小泉雅彦.
  • Organizer: 第24回関西ハイパーサーミア研究会
• [Presentation] Local dose escalation enhances abscopal effect by overcoming the heterogeneity of microenvironment (2022)
  • Author(s): 武中渉、高橋豊、皆巳和賢、勝木翔平、立川章太郎、玉利慶介、瀬尾雄二、礒橋文明、小川和彦、小泉雅彦.
  • Organizer: 第35回日本放射線腫瘍学会
• [Presentation] 放射線と免疫 (2022)
  • Author(s): 高橋 豊
  • Organizer: 日本放射線腫瘍学会生物セミナー
  • Invited
• [Presentation] Local photon and carbon ion irradiations with anti-CTLA-4 antibody enhance anti-tumor immune response both in irradiated and outside radiation field tumors in murine pancreatic ductal carcinoma (2022)
  • Author(s): Junya Yamamoto、Yutaka Takahashi、Kazumasa Minami、Keisuke Tamari、Shohei Katsuki、Wataru Takenaka、Shotaro Tatekawa、Kazuhiko Hayashi、Yuji Seo、Fumiaki Isohashi、Kazuhiko Ogawa、Masahiko Koizumi
  • Organizer: The 5th international cancer research symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] これからのハイパーサーミアに向けた研究のトピックス－免疫療法との併用を中心に－ (2021)
  • Author(s): 高橋 豊
  • Organizer: 日本ハイパーサーミア学会第38回学術大会
  • Invited
• [Presentation] Combined effects of immunotherapy with anti-CTLA-4 antibody and radiation therapy on pancreatic ductal adenocarcinoma (2021)
  • Author(s): 山本純也、高橋豊、皆巳和賢、玉利慶介、勝木翔平、武中渉、松谷英樹、立川章太郎、小川和彦、小泉雅彦
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Local photon and carbon ion irradiations with anti-CTLA-4 antibody enhance anti-tumor immune response both in irradiated and outside radiation field tumors in murine pancreatic ductal carcinoma (2021)
  • Author(s): 山本純也、高橋豊、皆巳和賢、玉利慶介、勝木翔平、武中渉、立川章太郎、小川和彦、小泉雅彦
  • Organizer: 第17回日本粒子線治療臨床研究会
• [Presentation] 乳癌に対するHyperthermiaと抗CTLA-4抗体の併用による腫瘍内免疫微小環境の変化 (2020)
  • Author(s): 伊吹 依利子、高橋 豊、玉利 慶介、皆巳 和賢、瀬尾 雄二、礒橋 文明、 小泉 雅彦、小川 和彦
  • Organizer: 日本ハイパーサーミア学会第37回学術大会
• [Presentation] 乳癌に対するHyperthermiaと抗CTLA-4抗体の併用効果 (2020)
  • Author(s): 伊吹 依利子、高橋 豊、玉利 慶介、皆巳 和賢、瀬尾 雄二、礒橋 文明、 小泉 雅彦、小川 和彦
  • Organizer: 第22回 菅原・大西記念 癌治療増感シンポジウム in 奈良
• [Presentation] ハイパーサーミアと免疫の関係 (2020)
  • Author(s): 高橋豊
  • Organizer: 日本放射線腫瘍学会生物部会
  • Invited