| Project/Area Number |
19K08171
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52040:Radiological sciences-related
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| Research Institution | Osaka Metropolitan University (2022)
Osaka Prefecture University (2021)
Kyoto University (2019-2020) |
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Principal Investigator |
増永 慎一郎 大阪公立大学, 研究推進機構, 客員研究員 (80238914)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
真田 悠生 京都大学, 複合原子力科学研究所, 助教 (50738656)
田野 恵三 大阪公立大学, 大学院理学研究科, 客員研究員 (00183468)
永澤 秀子 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (90207994)
光藤 健司 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (70303641)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 休止期腫瘍細胞 / 腫瘍不均一性 / 癌幹細胞性 / ホウ素中性子捕捉療法 / 化合物生物学的効果比 / p53 status / 腫瘍不均一性, / 放射線障害からの回復現象 / 低酸素誘導因子 / 低温度温熱処置 / 低酸素細胞毒 / 放射線損傷からの回復現象 / 腫瘍内微小環境 / 中性子捕捉療法 |
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| Outline of Research at the Start |
腫瘍内微小環境の不均一性は、低酸素や低血流低栄養状態の領域を生み、腫瘍細胞を休止期(Q)状態とし、放射線感受性や薬剤分布量を低下させ、治療後再発の可能性も高い。
予め10B化合物を投与し、病変部に中性子ビームを照射する中性子捕捉療法(BNCT)でも、病変部腫瘍の不均一性の影響を受ける。治療効果を高めるために、薬剤投与時及び中性子照射時に様々な手法を試行し、新規10B化合物を用いた際でも適応可能な解析手法を用いて治療効果を正しく評価し、BNCTの最適施行手法を探索する。
また、腫瘍不均一性や癌幹細胞性に関する特性解析所見を集積し、局所腫瘍制御と遠隔肺転移抑制を同時に目指すBNCTを含めた癌治療法の最適化を目指したい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
低酸素マーカーであるpimonidazoleとこれに対するモノクローナル抗体を用いる低酸素領域を検出する手法を、癌治療のための処置に対する休止期(Q)腫瘍細胞の反応・挙
動を選択的に検出することが可能な我々が以前開発した手法と組み合わせた独自の手法を用いて、酸素化Q腫瘍細胞における癌治療後のDNA損傷からの回復能が、腫瘍細胞のp53 statusに関わらず大きい事が判明した。この酸素化Q腫瘍細胞の特性は、DNA損傷からの回復能が大きく、休止期状態にあり治療抵抗性であるとされる癌幹細胞の特性との類似性・関連性を強く示唆しており、病変部の腫瘍内または隣接する正常組織内にある血管の一時的な攣縮が原因で生じる急性低酸素領域を解除するtirapazamine (TPZ)の連続的投与や、DNA２重鎖切断の修復経路のうちの非相同末端結合を阻害するwortmanninの分割投与によって、酸素化Q腫瘍細胞の放射線照射後の回復現象が効率よく抑えられる事も判明した。即ち、非常に興味深いことには、腫瘍内の不均一性を緩和させる作用や処置には、同時に癌幹細胞性の発現をも抑える潜在力があり得るという事も示唆された。
今年度は、p53以外の遺伝子背景が同一でp53正常型または変異型腫瘍細胞を用いた固形腫瘍を作成させた実験用マウスを用いて、異なった種類の10B送達化合物を異なった濃度で投与後、ホウ素中性子捕捉療法(BNCT)を施行し、固形腫瘍の治療効果を全腫瘍およびQ腫瘍細胞集団において別々に評価し得た。腫瘍細胞の取り込み能に依存する10B送達化合物の使用時、p53正常型腫瘍細胞からなる腫瘍へのBNCT時、Q腫瘍細胞集団のみへの効果解析時など、BNCT効果の不均一性が高まる際に、化合物生物学的効果比(CBE値)が大きくなり、逆に、このCBE値自体が腫瘍の不均一性を示す指標の一つにもなり得る事も明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
今年度は、「低酸素、DNA損傷からの回復能の視点から、腫瘍内不均一性、Q腫瘍細胞分画特性、癌幹細胞性の間の相互関連を解析」するという目的を達成するために、これまでの解析によって腫瘍特性がある程度明らかになっているp53以外の遺伝子背景が同一でp53正常型または変異型腫瘍細胞を用いた固形腫瘍を作成させた実験用マウスを用いて、異なった種類の10B送達化合物を、異なった濃度で投与後、ホウ素中性子捕捉療(BNCT)を施行し、固形腫瘍の治療効果を、全腫瘍細胞およびQ腫瘍細胞集団において別々に評価し、腫瘍の不均一性に関しての解析をさらに進めるという研究課題を完遂することができた。
しかしながら、固形腫瘍内の免疫環境に影響し、腫瘍不均一性をある程度解除させる作用も考えられている温熱処置に関する解析があまり進まなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々が考案した酸素化Q腫瘍細胞の挙動を選択的に検出するための手法を用いて、化学療法やBNCTの効果をさらに詳細に解析することによって、癌幹細胞性、腫瘍内環境の不均一性、Q腫瘍細胞集団の特性との相互関係もさらに明らかにできると考えている。
なお、固形腫瘍内の免疫環境に影響し、腫瘍不均一性を解除させる作用も考えられている温熱処置に関する解析を行うための実験用機材の準備に関しては、令和４年度内に済ませることができたが、実験の実施を年度内に十分には終了できていないので、再繰越後の次年度では、主としてこの課題の遂行に取り組みたいと考えている。
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