PD-ECGF targeted tumor treatment with new At-211 radiolabeled uracil derivatives

• Project/Area Number: 19K08180
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52040:Radiological sciences-related
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: NISHIJIMA Ken-ichi 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 講師 (60364254)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 東川 桂 北海道大学, アイソトープ総合センター, 助教 (10756878) ; 粟生木 美穂 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 助手 (10783227) ; 久下 裕司 北海道大学, アイソトープ総合センター, 教授 (70321958) ; 趙 松吉 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 教授 (80374239)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 核医学治療 / チミジンホスホリラーゼ / 治療用放射性薬剤 / 癌 / アスタチン

Outline of Research at the Start

我々は腫瘍に高い発現がみられる酵素に対し高い親和性をもつ新しい放射性ヨウ素標識ウラシル誘導体を開発した。この放射性ヨウ素標識ウラシル誘導体は前臨床試験により安全性、有効性の評価を行いFirst in human試験が行われている。この腫瘍診断薬剤を目的に開発した放射性ヨウ素標識ウラシル誘導体を治療用放射性薬剤At-211標識ウラシル誘導体へ応用させる。本研究では、1）At-211標識ウラシル誘導体の合成条件の最適化、2）培養細胞を用いた検討および3）動物を用いた検討により、At-211標識ウラシル誘導体の治療用放射性薬剤としての可能性を評価する。

Outline of Final Research Achievements

Platelet-derived endothelial cell growth factor (PD-ECGF) is expressed at higher levels in a variety of solid tumors than in normal tissue. The aim of this study was to develop therapeutic radiopharmaceuticals based on a newly developed 5-haloylmidazolyluracil derivative targeting PD-ECGF using At-211, an alpha-ray emitting radionuclide. We succeeded for the first time in obtaining the target At-211-labeled imidazolyluracil derivative by mixing At-211 produced by a cyclotron with an oxidant and a labeling precursor under basic conditions and reacting the mixture at 50°C or room temperature. In the future, we plan to conduct cellular and animal experiments to fundamentally evaluate the usefulness of the product as a therapeutic radiopharmaceutical. The results of this study provide important insights into the development of novel radiopharmaceuticals using At-211, an alpha-ray emitting radionuclide.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

固形腫瘍において高レベルで発現するPD-ECGFを標的としたα線放出核種At-211を用いた治療用放射性薬剤の開発を行い、At-211標識化合物を得ることに初めて成功した。今後、細胞および動物実験による有用性の評価を基礎的に検討することにより、新しい治療法の開発に寄与するものと考える。

Research Products

• [Journal Article] Preliminary Evaluation of Astatine-211-Labeled Bombesin Derivatives for Targeted Alpha Therapy (2020)
  • Author(s): Aoki Miho、Zhao Songji、Takahashi Kazuhiro、Washiyama Kohshin、Ukon Naoyuki、Tan Chengbo、Shimoyama Saki、Nishijima Ken-ichi、Ogawa Kazuma
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 68 Issue: 6 Pages: 538-545
  • DOI: 10.1248/cpb.c20-00077
  • NAID: 130007850061
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Year and Date: 2020-06-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Possibility of cancer-stem-cell-targeted radioimmunotherapy for acute myelogenous leukemia using 211At-CXCR4 monoclonal antibody. (2020)
  • Author(s): Oriuchi N
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 10 Issue: 1 Pages: 6810-6810
  • DOI: 10.1038/s41598-020-63557-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Biodistribution and internal radiation dosimetry of a novel probe for thymidine phosphorylase imaging, [123I]IIMU, in healthy volunteers (2020)
  • Author(s): Watanabe Shiro、Nishijima Ken-ichi、Okamoto Shozo、Magota Keiichi、Hirata Kenji、Toyonaga Takuya、Shiga Tohru、Kuge Yuji、Tamaki Nagara
  • Journal Title: Annals of Nuclear Medicine Volume: 34 Issue: 8 Pages: 595-599
  • DOI: 10.1007/s12149-020-01469-4
• [Journal Article] Elimination of tumor hypoxia by eribulin demonstrated by 18F-FMISO hypoxia imaging in human tumor xenograft models (2019)
  • Author(s): Zhao Songji、Yu Wenwen、Ukon Naoyuki、Tan Chengbo、Nishijima Ken-ichi、Shimizu Yoichi、Higashikawa Kei、Shiga Tohru、Yamashita Hiroko、Tamaki Nagara、Kuge Yuji
  • Journal Title: EJNMMI Research Volume: 9 Issue: 1 Pages: 51-51
  • DOI: 10.1186/s13550-019-0521-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Biodistribution and radiation dosimetry of the novel hypoxia PET probe [18F]DiFA and comparison with [18F]FMISO (2019)
  • Author(s): Watanabe Shiro、Shiga Tohru、Hirata Kenji、Magota Keiichi、Okamoto Shozo、Toyonaga Takuya、Higashikawa Kei、Yasui Hironobu、Kobayashi Jun、Nishijima Ken-ichi、Iseki Ken、Matsumoto Hiroki、Kuge Yuji、Tamaki Nagara
  • Journal Title: EJNMMI Research Volume: 9 Issue: 1 Pages: 60-60
  • DOI: 10.1186/s13550-019-0525-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] [211At]MABG注射液の品質試験：LCMSを用いた確認試験法の開発 (2021)
  • Author(s): 西嶋 剣一、粟生木 美穂、城寶 大輝、鷲山 幸信、佐々木 茂範、望月 一優、塩入 大護、髙橋 和弘
  • Organizer: 日本薬学会 第141年会
• [Presentation] Feasibility of cancer stem cells-targeted radioimmunotherapy for acute myelogenous leukemia with 211At-CXCR4 monoclonal antibody. (2020)
  • Author(s): Oriuchi N, Aoki M, Ukon N, Washiyama K, Shimoyama S, Nishijima K, Takahashi K, Ito H, Ikezoe K, Zhao S
  • Organizer: 2020米国核医学・分子イメージング学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 色細胞腫モデルにおける211At-MABGと 131I-MIBGの抗腫瘍効果および暗線性の比較 (2020)
  • Author(s): Yoshinaga K, Zhao S, Washino K, Aoki M, Nishijima K, Shimoyama S, Ukon N, Gao F, Washiyama K, Ito N, Yoshioka N, Tamura N, Takahashi K, Higashi T, Ito H
  • Organizer: 第60回日本核医学会学術総会
• [Presentation] Effects and safety of alpha-emitting meta-211At-astato-benzylguanidine (211At-MABG) compared with 131I-meta-iodobenzylguanidine (131I-MIBG) on tumor growth suppression in a pheochromocytoma mouse model. (2020)
  • Author(s): Zhao S, Yoshinaga K, Washino K, Aoki M, Nishijima K, Shimoyama S, Ukon N, Gao F, Washiyama K, Ito N, Yoshioka N, Tamura N, Takahashi K, Higashi T, Ito H
  • Organizer: 2020米国核医学・分子イメージング学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 正常マウスにおける211At-MABGの毒性評価 (2020)
  • Author(s): 趙松吉, 吉永恵一郎, 粟生木美穂, 右近直之, 下山彩希, 西嶋剣一, 鷲山幸信, 鷲野弘明, 高橋和弘, 東達也, 伊藤浩
  • Organizer: 第60回日本核医学会学術総会
• [Presentation] 正常マウスにおける211At-MABGの 血液毒性の用量反応関係 (2020)
  • Author(s): 鷲野弘明, 趙 松吉, 下山彩希, 吉岡菜穂, 伊東奈津江, 粟生木美穂, 右近直之, 吉永恵一郎, 高橋和弘, 伊藤 浩, 東 達也
  • Organizer: 第60回日本核医学会学術総会
• [Presentation] コンパニオン診断薬としての123I-MIBGから推定した211At-MABGの線量評価検討 (2020)
  • Author(s): 右近直之, 趙松吉, 鷲野弘明, 吉永恵一郎, 粟生木美穂, 西嶋剣一, 鷲山幸信, 織内昇, 高橋和弘, 東達也, 伊藤浩
  • Organizer: 第60回日本核医学会学術総会
• [Presentation] 211At-MABG吸収線量評価におけるコンパニオン診断薬123I-MIBGの活用 核医学 (2019)
  • Author(s): 吉永 恵一郎, 趙 松吉, 粟生木 美穂, 右近 直之, 下山 彩希, 西嶋 剣一, 鷲山 幸信, 鷲野 弘明, 高橋 和弘, 伊藤 浩, 東 達也
  • Organizer: 第59回日本核医学会学術総会
• [Presentation] 正常マウスにおける123I-MIBGと211At-MABGの体内動態の評価 (2019)
  • Author(s): 趙 松吉, 吉永 恵一郎, 粟生木 美穂, 右近 直之, 下山 彩希, 西嶋 剣一, 鷲山 幸信, 鷲野 弘明, 高橋 和弘, 東 達也, 伊藤 浩
  • Organizer: 第59回日本核医学会学術総会
• [Presentation] 正常マウスにおける211At-MABGの薬物動態と代謝産物の予備的評価 (2019)
  • Author(s): 鷲野 弘明, 趙 松吉, 粟生木 美穂, 右近 直之, 下山 彩希, 西嶋 剣一, 鷲山 幸信, 吉永 恵一郎, 高橋 和弘, 伊藤 浩, 東 達也
  • Organizer: 第59回日本核医学会学術総会
• [Presentation] 211At標識抗CXCR4抗体の腫瘍移植マウスにおける体内分布 (2019)
  • Author(s): 織内 昇, 趙 松吉, 粟生木 美穂, 譚 成博, 右近 直之, 西嶋 剣一, 鷲山 幸信, 高橋 和弘, 池添 隆之, 伊藤 浩
  • Organizer: 第59回日本核医学会学術総会
• [Presentation] [211At]MABGの薄層クロマトグラフィー手順の探索 (2019)
  • Author(s): 粟生木 美穂, 西嶋 剣一, 鷲山 幸信, 城寶 大輝, 下山 彩希, 右近 直之, 趙 松吉, 鷲野 弘明, 高橋 和弘, 東 達也, 伊藤 浩
  • Organizer: 第59回日本核医学会学術総会
• [Presentation] 小動物用SPECT装置を用いた211Atによる画像化の基礎検討 (2019)
  • Author(s): 右近 直之, 趙 松吉, 鷲山 幸信, 織内 昇, 粟生木 美穂, 西嶋 剣一, 譚 成博, 下山 彩希, 久保 均, 高橋 和弘, 伊藤 浩
  • Organizer: 第14回日本分子イメージング学会学術総会・学術集会
• [Presentation] Synthesis of [211At]MABG Using Remote-controlled Synthesizer and Quality Evaluation (2019)
  • Author(s): M. Aoki, K. Minegishi, K. Nishijima, H. Suzuki, S. Sasaki, K. Washiyama, S. Zhao, K. Nagatsu, M. Zhang, K. Takahashi
  • Organizer: The 23rd International Symposium on Radiopharmaceutical Sciences
  • Int'l Joint Research