| Project/Area Number |
19K08265
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
Suzuki Sadafumi 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第二部, リサーチフェロー (70465003)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2021: ¥260,000 (Direct Cost: ¥200,000、Indirect Cost: ¥60,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 病態再現 / iPS細胞 / 先天性大脳白質形成不全症 / オリゴデンドロサイト / 神経変性疾患 / 髄鞘形成不全 / 病態解析 / 病態モデル構築 / グリア変性 / 白質形成不全 |
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| Outline of Research at the Start |
PLP1遺伝子重複によって起こるPelizaeus-Merzbacher病（PMD）の新規病態解明を行う。そのために①短期間かつ高効率にiPS細胞から成熟オリゴデンドロサイト（OLs）を分化誘導する応用技術を開発し、②これを用いることで可能となる患者由来iPS細胞を用いた網羅的な分子・細胞病態の探索を行い、髄鞘形成不全を引き起こす新規の細胞自律的病態機序を解明する。さらに、③OLs－神経細胞の共培養系を用いて、PLP1重複が及ぼす神経細胞や軸索への影響を解析することで、細胞非自律的な病態解明に展開する。本研究によって、PMDの脳内病態をOLのみならず髄鞘‐軸索システムの障害として理解する。
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| Outline of Final Research Achievements |
To address cellular pathology of PMD more precisely, we have been generating human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) from patients with PMD harboring PLP1 duplication and aim to differentiate them into oligodendrocytes to recapitulate the cellular pathology of PMD in culture.
At this point we have generated hiPSCs from 4 PMD patients. In the early differentiation phase of OL, we observed increase of reactive oxygen species (ROS) accumulation and a partially depolarized inner mitochondrial membrane in OLs in a PMD-derived hiPSC line comparison with a normal control. Also we observed ROS accumulation in oligodendrocyte precursor cells (OPCs). We found abnormalities of process number and length of OPCs.
These findings suggest that the cellular phenotypes of PMD-derived hiPSCs may occur at early stage of OL differentiation, which is earlier than previously thought.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
PLP1重複変異によるPMDの病態理解における大きな疑問は、なぜ野生型PLP1の発現量が1コピー分増加しただけで重篤な髄鞘化不全を来すのか、という点であり、その機序は変異の発見から四半世紀経っても全く分かっていなかった。適切な病態解析ツールがなかったという点が大きな要因であったが、疾患特異的iPS細胞を用いることで、病態モデルの構築、PLP1遺伝子重複変異が及ぼす細胞病態解析が可能となった。前駆細胞から蓄積する活性酸素が病態の分子機序に関係する可能性を見出したことで、本疾患の細胞病態の一端を捉えることができたと考える。
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