| Project/Area Number |
19K08275
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
水岸 貴代美 京都大学, 医学研究科, 研究員 (70518448)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 胎児医学 / スフィンゴ脂質 |
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| Outline of Research at the Start |
不育症には原因不明で難治性のものが多く、病態解明および治療法の開発が急務である。私 は、スフィンゴ脂質代謝に異常があり、不育症様の症状を呈するモデルマウスを用いてこの 問題に迫る。不育症モデルマウスでは、母体脱落膜組織中の過剰な炎症反応により、妊娠早 期に全ての胎児が死亡する。私のこれまでの研究により、自然免疫系、特に好中球の関与が 明らかになっている。本研究では、スフィンゴ脂質代謝異常により自然免疫異常が起こる分 子メカニズム、免疫異常によりもたらされる母体・胎児への影響を明らかにする。また、研究結果に基づき、自然免疫異常を抑制する阻害剤などを用いて不育症の新規治療法を開発す る。
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| Outline of Annual Research Achievements |
スフィンゴ脂質代謝は妊娠の維持、特に子宮の脱落膜化に重要な役割を果たしている。スフィンゴ脂質代謝の重要な酵素である、スフィンゴシンキナーゼの遺伝子改変マウスでは、妊娠早期にほぼ全ての胎児が子宮内で死亡する。これまでの研究で、スフィンゴシンキナーゼ遺伝子改変マウスの脱落膜組織において、好中球遊走因子の発現が著明に増加しており、その部位に一致して好中球が異常に浸潤して脱落膜組織障害が起こり、ほぼ全ての胎児の早期死亡につながることを明らかにしてきた。さらに、好中球の新たな殺菌作用として注目されている、neutrophil extracellular traps (NETs)が流産の発症に重要な役割を果たしていることを明らかにした。NETs形成では、PAD4酵素による、ヒストンのアルギニン残基からシトルリン残基への変換 (シトルリン化)が鍵である。今回、子宮内膜脱落膜化および流産発症における、PAD酵素/シトルリン化の役割について検討を行った。PAD酵素には、PAD1-4、PAD6の5種類が存在する。マウス脱落膜組織ホモジェネートを用いて、質量分析によりPAD酵素の基質を同定した。有望な候補である基質分子の妊娠子宮における発現パターンを解析し、野生型マウス、スフィンゴシンキナーゼ遺伝子改変マウスにおいて比較検討を行った。さらに、免疫沈降、ウェスタンブロッティング法により、候補分子のシトルリン化の定量分析を行った。1) 脱落膜組織、周囲組織を用いて空間的な広がりの検討、2) 妊娠子宮組織、非妊娠子宮組織を用いて生理的な条件の比較検討、3) 妊娠の時間的経過の中で比較検討を行い、非常に明快な結果が得られている。さらに、自然流産したヒトの脱落膜組織を用いて、同様の解析を行い、マウスで得られた結果がヒトの妊娠過程でも認められることを発見した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の研究計画に従い、研究を進めており、興味深い研究成果が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
論文作成に必要なデータは概ね揃っており、論文投稿に向けて準備を進める。
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