PDGFRB異常による新規過成長症候群の病態解明と治療法開発
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19K08329
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
武内 俊樹 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60383741)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥野 博庸 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (70445310)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 血小板由来成長因子 / 過成長症候群 / 過成長 / 動脈瘤 / 冠状動脈瘤 / 脳動脈瘤 / 血小板由来成長因子受容体 / 小崎過成長症候群 / 白質病変 / 血管障害 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、新規ヒト疾患である血小板由来成長因子(PDGFRB)関連過成長症候群患者から樹立した疾患特異的iPS細胞を治療標的細胞 (周皮細胞・血管内皮細胞、骨細胞、神経幹細胞、神経堤細胞等) に分化誘導し、「どの経口チロシンキナーゼ阻害薬が、どの標的細胞に対して、どの程度治療効果を持つか」を明らかにし、最適な治療戦略を選択するためのエビデンスを得ることを目指す。分子遺伝学的アプローチに加えて、人類遺伝学的アプローチとして、国際標準の表現型記載により本疾患の表現型スペクトラムを明確に定義する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
C57BL/6Jの遺伝的背景を持つマウスに、遺伝子編集技術CRISPR/Cas9によるエレクトロポレーション法を用いて、Pdgfrb c.1748C>GおよびPdgfrb c.1696T>Cの点変異を持つ疾患モデルマウスを作成し、引き続きこの疾患モデルマウスについて、特に頭蓋顔面骨を含めた骨格系の表現型を中心に解析を進めている。これまで本疾患の原因となる遺伝子変異は、p.Pro584Argないしp.Trp566Argが知られていたが、2022年にこれら2つの変異以外の遺伝子変異（c.2567A>T (p.Asn856Ile)）を持つ家族例が新たに報告された。この症例の変異部位は、上記2部位のjuxtamembrane domainではなく、cytoplasmic tyrosine kinase domainであるが、こちらの症例でも、過成長の表現型が観察されていた。このことから、本疾患との診断基準についても、疾患の全体を明らかにしつつ、スぺクトラムをもつ疾患である可能性を含めて引き続き検討を進めている。経口チロシンキナーゼ阻害剤による本疾患患者の治療法開発に向けて、アメリカ合衆国、カナダ、ヨーロッパの医師・研究者と連携して、臨床試験に向けて連携して準備をすすめている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
モデルマウスの骨格系の表現型解析を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
モデルマウスの表現型を明らかにしつつ、PDGFRB阻害作用を持つ薬剤による治療可能性の研究を推進する。
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Report
(4 results)
Research Products
(3 results)
