| Project/Area Number |
19K08358
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
Li Heng 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第二部, 科研費研究員 (70621994)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 先天性大脳白質形成不全 / カルシウム恒常性 / 細胞内輸送 / 大脳白質形成不全症 / 小胞体 / ペリツェウス・メルツバッハー病 / 髄鞘形成不全 / カルシウム枯渇 / ER-Golgi輸送 / 神経変性 / Pelizaeus-Merzbacher病 / 膜輸送 / カルシウム / 細胞病態 |
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| Outline of Research at the Start |
中枢神経系の髄鞘膜蛋白質PLP1のアミノ酸置換変異は、重篤な先天性大脳白質形成不全症PMD病の原因となる。変異体PLP1による細胞障害機序の解明は、現在有効な根治療法がないPMDの治療法の開発のために重要である。我々は予備研究のデータより、小胞体ストレスによって、小胞体のカルシウム濃度の制御機能が低下し、カルシウム依存的な細胞内物流システムに支障を来たし、細胞の恒常性維持に必要な正常分泌蛋白質・膜蛋白質のグローバルな輸送障害を引き起こすという新規病態仮説を提唱し、このモデルの検証とその細胞分子機序の解明を行う。本研究の成果は、PMDの新たな治療標的の同定につながる。
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| Outline of Final Research Achievements |
Pelizaeus-Merzbacherdisease (PMD) is an X linked recessive leukodystrophy characterized by diffuse hypomyelination in the central nervous system. Missense mutations in the proteolipid protein 1 (PLP1) gene cause misfolded protein accumulating in the ER, leading to ER stress, unfolded protein response（UPR）and apoptosis of oligodendrocytes. However, blockade of the UPR signal pathway cannot suppress apoptosis in mouse model of PMD, which potentially suggest other factors contributing to the pathology of this ER stress-related disease. Here we investigate the impairment of ER-Golgi trafficking as a cellular pathogenesis of PMD. The results of this study suggest that mutant PLP1 protein may alter ER calcium homeostasis to disturb the ER-Golgi transport or membrane trafficking. Elucidating the mechanism of this pathology may contribute to the identification of new therapeutic targets not only for PMD, but also for other diseases involving similar ER stress pathology.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
学術的及び社会的意義は、①これまで検証されていないPelizaeus-Merzbacher病の細胞カルシウム恒常性破綻と細胞内輸送障害に対して、生理機能と病態表現の面で検証することができるということである。②新規細胞病態のメカニズムを解明することにより、当疾患の治療法開発のための基盤になる知見を得ることが出来る点である。③本研究の成果は、新しい治療法の評価手段としても応用できる。
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