原発性胆汁性胆管炎マウスにおけるB細胞除去後治療効果持続および治療間隔延長の検討

• Project/Area Number: 19K08386
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Akita University
• Principal Investigator: 守時 由起 秋田大学, 医学系研究科, 准教授 (90585522)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: B細胞除去 / 原発性胆汁性胆管炎 / B細胞除去療法

Outline of Research at the Start

原発性胆汁性胆管炎動物モデルにB細胞除去を誘導し、B細胞除去療法後の肝臓炎症抑制継続の有無、B細胞除去治療間隔延長の可否、およびその後の肝臓炎症抑制持続の有無について検討を進め、B細胞除去療法プロトコールの適正化・効率化を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

原発性胆汁性胆管炎は厚生労働省の「難治性肝疾患」に指定された自己免疫性慢性肝臓疾患であり、現在の標準治療であるウルソデオキシコール酸 (UDCA)内服では疾患進行を遅延させるものの、30%程度はUDCA治療に不応性であり肝硬変への進展抑制が困難である。米国FDAにて承認されたobeticholic acid (OCA)は、2022年以降はUDCA不応例における血清学的、組織学的改善に加えて肝移植までの期間延長などの生命予後改善について報告されているが、原発性胆汁性胆管炎の症状の一つに掻痒がある中で、有害事象として重度掻痒の報告も多く、死亡例も出ていることから日本での開発治験は中止となっており、ドラッグ・ラグが生じている。重篤な肝硬変症例における有効な治療は肝移植のみであり、肝移植後5年生存率は80%と良好なものの、免疫抑制剤長期服用が必要となり、移植後5年間に30%程度のケースで再発が見られる。それ故、肝硬変進展抑制に向けた新規療法開発を最終目標として原発性胆汁性胆管炎の病因、病態に関する活発な研究が世界的に進められている。研究代表者らは、原発性胆汁性胆管炎ヒト患者におけるRituximabを用いたB細胞除去療法の有効性、モデルマウスにおける抗CD20抗体投与による肝臓炎症改善、 肝臓B細胞数の低減による非B細胞数およびCD8+T細胞数に低減、抗治療薬抗体(ADA)出現による治療効果減弱について明らかにしてきた。 本研究ではB細胞除去療 法中止後の肝臓炎症低減持続の有無および治療間隔延長の可否について明らかにすることを目的としている。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

新型コロナウイルス感染症の流行が続いているため確実性の高い実験予定が立てられず、使用可能な治療薬抗体量に限りがあることから一部の検討を保留しており、さらに実験動物繁殖不能となったことから再導入、実験動物数の確保に時間を要していた。

Strategy for Future Research Activity

実験動物の再繁殖を進めており検討を再開する予定である。