Therapeutic development targeting molecular basis of dilated-phase hypertrophic cardiomyopathy
Project/Area Number |
19K08489
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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Research Institution | Osaka University |
Principal Investigator |
Higo Shuichiro 大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授(常勤) (00604034)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
彦惣 俊吾 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (30423164)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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Keywords | 肥大型心筋症 / 疾患iPS細胞 / ゲノム編集 |
Outline of Research at the Start |
肥大型心筋症は、心筋の肥大及び拡張能の低下を来す疾患であり、多くの症例において遺伝子変異を認める。一部の症例は進行性の心室内腔の拡大、収縮力低下を来し、拡張相肥大型心筋症と診断され、致死性不整脈の罹患率が高く、予後が不良であることが明らかとなっている。本研究は、重症心不全を呈した拡張相肥大型心筋症症例を対象とし、疾患iPS細胞技術にゲノム編集技術を組み合わせ、拡張相肥大型心筋症のアップストリームに存在する分子基盤異常を解明し、分子基盤異常そのものに直接介入・是正する治療法を開発することを目的とする。
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Outline of Final Research Achievements |
We identified TNNT2 Δ160E mutation in a patient with familial HCM showing progressive left ventricular systolic dysfunction. We generated a set of isogenic induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs) carrying the heterozygous Δ160E, homozygously corrected or homozygously introduced Δ160E using genome editing. Hetero-Δ160E-iPSC-CMs exhibited prolonged calcium decay, relaxation impairment, and hypertrophy compared to WT-iPSC-CMs. These phenotypes were further exacerbated in Homo-Δ160E-iPSC-CMs. TNNT2 Δ160E promoted sarcomeric calcium retention, nuclear translocation of NFATc1, and cardiomyocyte hypertrophy in a dose-dependent manner. Increased phosphorylation of CaMKIIδ and phospholamban at Thr17 was observed in Homo- and Hetero-Δ160E-iPSC-CMs. Epigallocatechin-3-gallate, a calcium desensitizing compound, shortened prolonged calcium decay and relaxation duration in Δ160E-iPSC-CMs.
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Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
現在の心筋症診療では、「心筋症」と診断された症例に対して、合併する心不全や不整脈に対する対症的な薬物療法が施されているのが現状です。ゲノム遺伝子解析によるTNNT2(トロポニンT)Δ160E遺伝子変異の同定と、精密に遺伝子を改変したモデル心筋細胞を用いた病態の再現、治療概念の実証は、トロポニン心筋症に対する個別化医療の確立につながりえると考えられます。
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Report
(4 results)
Research Products
(26 results)
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[Presentation] Modeling Reduced Contractility and Impaired Desmosome Assembly due to Plakophilin-2 Deficiency using Isogenic iPS Cell-Derived Cardiomyocytes2022
Author(s)
Hiroyuki Inoue,Satoki Nakamura,Shuichiro Higo,Mikio Shiba,Yasuaki Kohama,Takumi Kondo,Satoshi Kameda,Tomoka Tabata,Shota Okuno,Yoshihiko Ikeda,Junjun Li,Li Liu,Satoru Yamazaki,Maki Takeda,Emiko Ito,Seiji Takashima,Shigeru Miyagwa,Sawa Yoshiki,Shungo Hikoso,Yasushi Sakata
Organizer
第86回 日本循環器学会学術集会 YIA (Basic Research部門)優秀賞
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[Presentation] 悪性心室性頻拍と重症心不全を特徴とする 日本におけるホスホランバン p.Arg14del心筋症の臨床像2021
Author(s)
田端 智香,藏本 勇希,大谷 朋仁,宮脇 大,宮下 洋平,世良 英子,木岡 秀隆,肥後 修一朗,朝野 仁裕,彦惣 俊吾,坂田 泰史
Organizer
第25回日本心不全学会学術集会
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[Presentation] Modeling Augmented Sarcomeric Calcium Retention and Altered Calcium Handling Pathway by TNNT2 Δ160E Mutation using Isogenic Human iPS Cell-derived Cardiomyocytes2021
Author(s)
Takumi Kondo,Shuichiro Higo,Mikio Shiba,Yasuaki Kohama,Satoshi Kameda,Tomoka Tabata,Hiroyuki Inoue,Shota Okuno,Maki Takeda,Yuki Kuramoto,Jong-Kook Lee,Seiji Takashima,Shigeru Miyagawa,Shungo Hikoso,Yasushi Sakata
Organizer
第25回日本心不全学会学術集会YIA基礎部門優秀賞
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[Presentation] トロポニンTΔ160E変異を有するアイソジェニックiPS心筋を用いた拡張相肥大型心筋症の病態解明2021
Author(s)
近藤匠巳,肥後修一朗,志波幹夫,小濱康明,亀田聡士,田端智香,井上裕之,奥野翔太,武田真季,藏本勇希,李鍾國,高島成二,宮川繁,彦惣俊吾,坂田泰史
Organizer
第7回日本心筋症研究会
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[Presentation] 不整脈源性右室心筋症(ARVC)を迅速に再現するヒトモデル細胞の樹立2020
Author(s)
中村 聡希,肥後 修一朗,志波 幹夫,小濱 康明,近藤 匠巳,亀田 聡士,田端 智香,井上 裕之,山崎 悟,武田 真季,高島 成二,宮川 繁,澤 芳樹,彦惣 俊吾,坂田 泰史
Organizer
第6回日本心筋症研究会
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[Presentation] Phenotypic Recapitulation and Correction of Desmoglein-2-deficient Cardiomyopathy using Human Induced Pluripotent Stem Cellderived Cardiomyocytes2020
Author(s)
志波幹夫,肥後修一朗,近藤匠巳,李俊君,劉莉,小濱康明,亀田聡士,田端智香,井上裕之,中村聡希,武田真季,池田善彦,高島成二,宮川繁,澤芳樹,彦惣俊吾,坂田泰史
Organizer
第68回日本心臓病学会
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[Presentation] ハイコンテントイメージング・数値計算ソフトウェアを用いた心筋症iPS 分化心筋におけるカルシウム動態解析2020
Author(s)
田端智香,肥後修一朗,増村雄喜,志波幹夫,小濱康明,近藤匠巳,亀田聡士,井上裕之,中村聡希,高島成二,宮川繁,澤芳樹,彦惣俊吾,坂田泰史
Organizer
第6回日本心筋症研究会
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[Presentation] Adeno-associated Virus-mediated Gene Delivery Promotes S-Phase Entry-independent Homology-directed Repair in Cardiomyocytes2020
Author(s)
Yasuaki Kohama,Shuichiro Higo,Mikio Shiba,Takumi Kondo,Satoki Nakamura,Satoshi Kameda,Tomoka Tabata,Hiroyuki Inoue,Seiji Takashima,Shigeru Miyagawa,Yoshiki Sawa,Shungo Hikoso,Yasushi Sakata
Organizer
第24回日本心不全学会学術集会
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[Presentation] High-content Image Analysis Combined with Genome Editing Clarifies the Role for Pkd1 as a Sarcoplasmic Reticulum Protein that Regulates Calcium Influx in Cardiomyocytes2019
Author(s)
Yuki Masumura, Shuichiro Higo, Takamaru Ishizu, Yasuaki Kohama, Mikio Shiba, Takumi Kondo, Satoshi Kameda, Hiroyuki Inoue, Tomoka Tabata, Satoki Nakamura, Seiji Takashima, Shigeru Miyagawa, Shungo Hikoso, Yasushi Sakata
Organizer
第3回BCVR
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