| Project/Area Number |
19K08540
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
Oda Tetsuro 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (40569290)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 小胞体ストレス / カルモジュリン / リアノジン受容体 / 形質転換 / カルシウムハンドリング / ダントロレン / 動脈硬化 / GRK5 / RyR2 / NFｋB |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、RyR2に結合しているCaMと病的心肥大の関係をより詳細に解明し、CaMの心筋細胞内の動態制御に注目した全く新しい心肥大抑制薬または治療法の探査を目指す。また、GRK5はNF-kB活性を制御しているとされるため、GRK5の活性の上流に位置するRyRからのCaMの解離を抑制することで動脈硬化の進展抑制に寄与する可能性を秘めており、心不全・病的心肥大を抑制し、かつ動脈硬化をも抑制しうる創薬に着手する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Here, we used mouse VSMC line to assess whether CaM-RyR play a pivotal role in VSMCs phenotypic switching, which caused by ER stress and whether dantrolene (DAN), which enhances the binding affinity of CaM to RyR, affects VSMCs phenotypic switching. Tunicamycin (TM) was used to mimic ER stress. TM-induced ER stress caused CaM to dissociate from the RyR and translocate to the nucleus, which stimulates phenotypic switching through activation of MEF2 and KLF5. DAN suppressed TM-induced apoptosis, ER stress (restoring ER Ca2+ content), and phenotypic switching of VSMCs. Suramin, which directly delete CaM from RyR2, promoted nuclear CaM accumulation with parallel VSMCs phenotypic switching and DAN prevented these.
ER stress causes CaM translocation to the nucleus and driving VSMCs phenotypic switching. Thus, restoring CaM-RyR binding affinity may be a therapeutic target for atherosclerosis.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
リアノジン受容体(RyR)に結合しているカルモジュリン(CaM)の結合親和性を高めることは、血管平滑筋細胞の小胞体ストレスを軽減させ、小胞体ストレス増加時にみられる動脈硬化促進の一端を担っている血管平滑筋細胞の形質転換を抑制することで、動脈硬化症の進展を抑制している可能性が示唆された。筆者らはRyR結合CaMの結合親和性を高めるダントロレンが心不全発症・進展を抑制することをすでに報告しており、RyR結合CaMに注目することで、心不全と動脈硬化症とを同時に治療できる新しい治療法の開発が期待される。
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