| Project/Area Number |
19K08561
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
Araki Satoshi 熊本大学, 地域医療・総合診療実践学寄付講座, 特任准教授 (20706717)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | sirt7 / 心筋虚血再灌流障害 / 心筋梗塞 / 酸化ストレス / Sirt7 / 虚血再灌流障害 |
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| Outline of Research at the Start |
長寿遺伝子として発見されたサーチュイン蛋白の一つであるSirt7はNAD依存性にヒストンや転写因子を脱アセチル化することで、癌の進展や脂肪代謝を制御している。申請者は近年、Sirt7の欠如はTGFβ受容体の減少を介して心臓の線維化を抑制することを報告しているが、虚血再灌流障害におけるSirt7の役割はいまだ不明である。本申請では老化の観点から虚血再灌流障害のメカニズムを再評価し、新たな治療ターゲットとしてのSirt7の可能性を検証する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Sirt7 is one of the sirtuin family. The expression of cardiac Sirt7 expression was decreased in response to ischemia-reperfusion injury (IR injury). We created ischemia-reperfusion model in Sirt7 KO mice and WT mice. There was no difference in the area at risk (AAR). However, the infarct area/AAR were significantly decreased in Sirt7 KO mice compared with WT mice. In vitro experiments, Sirt7 knockdown in rat neonatal cardiomyocyte attenuated hypoxia-reoxygenation induced cell apoptosis. Sirt7 knockdown increased antioxidative factors after hypoxia/reoxygenation. NRF2 knockdown abolished Sirt7 knockdown-induced HO-1. NRF2 transcriptional activity was increased by Sirt7 siRNA treatment. CHIP assay revealed that knockdown of Sirt7 increased NRF2 biding at enhancer element of HO-1 promoter lesion. Sirt7 was interacted with not NRF2 but MafG. We also found that Sirt7 deacetylated MafG.
Lack of Sirt7 attenuates ischemia-reperfusion injury by modulating NRF2 activity.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
加齢関連疾患である心筋梗塞の急性期死亡率は、早期の再灌流療法や集中治療室での管理により年々低下傾向である。しかし冠動脈の血流再開時に引き起こされる虚血再灌流障害に対する有効な治療法がないため、その後に心不全を発症する患者が増加しており新たな虚血再灌流療法の開発が喫緊の課題である。本申請では心筋虚血再灌流障害においてSirt7の欠如はMafGを介したNRF2の転写活性を更新することにより、酸化ストレス抑制因子を増加させることを見出した。この結果は、心筋虚血再灌流障害においてSirt7が新たな治療ターゲットとなりうる可能性を示唆するものである。
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