Development of novel therapy and diagnosis targeted for signal transduction regarding drug tolerance in lung cancer

• Project/Area Number: 19K08608
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: YAMADA TADAAKI 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00507048)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高山 浩一 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50274444) ; 内野 順治 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80432946)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 治療抵抗性 / 分子標的治療 / 薬剤耐性 / 肺癌 / がん分子標的治療 / EGFR / ALK / 癌分子標的治療

Outline of Research at the Start

本研究は、EGFRおよびALK遺伝子異常を有する肺がんにおける「分子標的治療の初期抵抗に
関わるシグナル指向性」を明らかにする。
具体的には、治療導入時に誘導される薬剤抵抗性細胞の分子機構の解明とその克服治療法の開発ならびに治療開始前に存在する治療抵抗性因子の同定を目指す。本課題に相当するin vitroおよびin vivo研究を通じた「分子標的治療の初期抵抗性」を解明した後、臨床検体を用いて効果予測に関わる候補因子の臨床的重要性について評価を行う。以上の研究成果を基盤に「初期抵抗性」細胞の出現阻止を目指した新規治療法およびバイオマーカーの開発を通じて、臨床応用に発展させることを目的にする。

Outline of Final Research Achievements

1) According to lung cancer with EGFR mutations, activated AXL was associated with maintaining cell survival and inducing the emergence of cells tolerant to EGFR inhibitor. AXL inhibition reduced the viability of EGFR-mutated lung cancer cells overexpressing AXL. These results indicated pivotal roles for AXL and its inhibition in the intrinsic resistance to EGFR inhibitors and the emergence of osimertinib-tolerant cells.
2) According to lung cancer with ALK fusion genes, NRG1-HER3 activation, mediated through ZEB1 proteins, help maintain cell survival and induce the emergence of ALK-TKI-tolerant cells. Thus, HER3 activation plays a pivotal role in the emergence ofALK-TKI-tolerant cells and the inhibition of HER3 signals combined with ALK-TKIs dramatically improves treatment outcomes for ALK-rearranged lung cancer.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

難治性腫瘍である肺がんにおいて薬剤耐性は治療の最大の障壁である。近年、肺がんに対する分子標的薬が臨床応用された。しかしながら、肺がんの一部は治療抵抗を示し、早期に薬剤耐性を生じることが課題である。近年、治療抵抗性細胞の存在が、薬剤感受性の低下を促し、最終的に耐性機構を獲得することが報告され、注目されている。本研究ではEGFR遺伝子変異やALK融合遺伝子変異を有する肺がんを研究対象に複数の治療抵抗性機構を明らかにするとともに新規併用治療を提唱した。特に、本研究成果を基に、EGFR変異肺がんのAXLシグナル阻害を検証する第1相の治験が本邦にて実施され、臨床への還元が実現している。

Research Products

• [Journal Article] HER3 activation contributes toward the emergence of ALK inhibitor-tolerant cells in ALK-rearranged lung cancer with mesenchymal features. (2022)
  • Author(s): Tanimura K, Yamada T, Okada K, Nakai K, Horinaka M, Katayama Y, Morimoto K, Ogura Y, Takeda T, Shiotsu S, Ichikawa K, Watanabe S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Taniguchi H, Yoneda K, Matoba S, Sakai T, Uehara H, Yano S, Kusaba T, Katayama R, Takayama K.
  • Journal Title: NPJ Precis Oncol. Volume: 6 Issue: 1 Pages: 5-5
  • DOI: 10.1038/s41698-021-00250-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of c-Jun N-terminal kinase signaling increased apoptosis and prevented the emergence of ALK-TKI-tolerant cells in ALK-rearranged non-small cell lung cancer. (2021)
  • Author(s): Tanimura K, Yamada T, Horinaka M, Katayama Y, Fukui S, Morimoto K, Nakano T, Tokuda S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Yoneda K, Yano S, Sakai T, Takayama K.
  • Journal Title: Cancer Lett. Volume: 522 Pages: 119-128
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.09.018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of tumor programmed death ligand-1 expression on osimertinib efficacy in untreated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer: a prospective observational study. (2021)
  • Author(s): Yoshimura A, Yamada T, Okuma Y, Fukuda A, Watanabe S, Nishioka N, Takeda T, Chihara Y, Takemoto S, Harada T, Hiranuma O, Shirai Y, Nishiyama A, Yano S, Goto Y, Shiotsu S, Kunimasa K, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Kenmotsu H, Takahashi T, Takayama K.
  • Journal Title: Transl Lung Cancer Res. Volume: 10 Issue: 8 Pages: 3582-3593
  • DOI: 10.21037/tlcr-21-461
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ONO-7475, a Novel AXL Inhibitor, Suppresses the Adaptive Resistance to Initial EGFR-TKI Treatment in EGFR-Mutated Non?Small Cell Lung Cancer (2020)
  • Author(s): Okura N, Nishioka N, Yamada T, Taniguchi H, Tanimura K, Katayama Y, Yoshimura A, Watanabe S, Kikuchi T, Shiotsu S, Kitazaki T, Nishiyama A, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Uehara H, Horinaka M, Sakai T, Tanaka K, Kozaki R, Yano S, Takayama K.
  • Journal Title: Clinical Cancer Research Volume: 26 Issue: 9 Pages: 2244-2256
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-19-2321
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Taniguchi H, Yamada T, Wang R, Tanimura K, Adachi Y, Nishiyama A, Tanimoto A, Takeuchi S, Araujo LH, Boroni M, Yoshimura A, Shiotsu S, Matsumoto I, Watanabe S, Kikuchi T, Miura S, Tanaka H, Kitazaki T, Yamaguchi H, Mukae H, Uchino J, Uehara H, Takayama K, Yano S. (2018)
  • Author(s): Taniguchi H, Yamada T, Wang R, Tanimura K, Adachi Y, Nishiyama A, Tanimoto A, Takeuchi S, Araujo LH, Boroni M, Yoshimura A, Shiotsu S, Matsumoto I, Watanabe S, Kikuchi T, Miura S, Tanaka H, Kitazaki T, Yamaguchi H, Mukae H, Uchino J, Uehara H, Takayama K, Yano S.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 10 Issue: 1 Pages: 259-259
  • DOI: 10.1038/s41467-018-08074-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Impact of PD-L1 expression on osimertinib efficacy in untreated EGFR-mutated NSCLC: a prospective observational study (2022)
  • Author(s): 西岡直哉, 山田忠明, 吉村彰紘, 大熊裕介, 福田滉仁, 渡部聡, 竹田隆之, 千原佑介, 竹本真之輔, 原田大司, 平沼修, 白井由紀奈, 西山明宏, 矢野聖二, 後藤康洋, 塩津伸介, 國政啓, 釼持広知, 高橋利明, 高山浩一
  • Organizer: 第19回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [Presentation] 肺がん分子標的治療の耐性克服 (2022)
  • Author(s): 山田忠明、髙山浩一
  • Organizer: 第62回日本呼吸器学会総会
  • Invited
• [Presentation] EGFR遺伝子変異陽性肺がんにおけるEGFR-TKI耐性後の治療戦略 (2021)
  • Author(s): 山田忠明、髙山浩一
  • Organizer: 第62回日本肺癌学会総会
  • Invited
• [Presentation] Activation of HER3 signal yields tolerant cells to ALK inhibitors in ALK-rearranged lung cancer (2021)
  • Author(s): Keiko Tanimura, Tadaaki Yamada, Kohtaroh Okada, Kazue Yoneda, Junji Uchino, Ryohei Katayama, Koichi Takayama
  • Organizer: 第25回アジア太平洋呼吸器学会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ONO-7475, a novel AXL inhibitor, suppresses the emergence and maintenance of tolerant cells to initial EGFR-TKI treatment in EGFR-mutated non-small lung cancer (2021)
  • Author(s): Tadaaki Yamada, Naoko Okura, Naoya Nishioka, Hirokazu Taniguchi, Kohei Tanaka, Ryohei Kozaki, Seiji Yano, Koichi Takayama
  • Organizer: 第25回アジア太平洋呼吸器学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ドライバー遺伝子変異肺癌の治療抵抗性克服を目指した新規治療法の開発 (2021)
  • Author(s): 山田忠明、髙山浩一
  • Organizer: 第80回日本癌学会総会
  • Invited
• [Presentation] EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんのオシメルチニブ初回治療における腫瘍内AXL発現の意義を検討する多施設共同前向き観察研究 (2021)
  • Author(s): 吉村彰紘、山田忠明、谷村恵子、大熊裕介、福田滉仁、渡部聡、西岡直哉、竹田隆之、千原佑介、竹本真之輔、原田大司、平沼修、白井由紀奈、西山明宏、矢野聖二、後藤康洋、塩津伸介、國政啓、釼持広知、高橋利明、髙山浩一
  • Organizer: 第62回日本肺癌学会総会
• [Presentation] Novel therapeutic strategies for drug tolerance in NSCLC with driver oncogenes (2021)
  • Author(s): Tadaaki Yamada, Seiji Yano
  • Organizer: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [Presentation] Driver遺伝子変異肺がんにおける初期治療抵抗性機構の解明 (2020)
  • Author(s): 山田忠明
  • Organizer: 第61回日本肺癌学会総会
• [Presentation] AXL confers intrinsic resistance to osimertinib and the emergence of tolerant cells (2019)
  • Author(s): Hirokazu Taniguchi, Tadaaki Yamada, Rong Wang, Keiko Tanimura, Akihiro Nishiyama, Azusa Tanimoto, Yuta Adachi, Shinji Takeuchi, Hiroyuki Yamaguchi, Minoru Fukuda, Koichi Takayama, Hiroshi Mukae, Seiji Yano
  • Organizer: 第110回アメリカ癌学会
  • Int'l Joint Research
• [Book] EGFR阻害薬についての研究の動向 (2021)
  • Author(s): 山田忠明
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 科学評論社
• [Book] 肺がん分子標的治療の進歩 (2021)
  • Author(s): 山田忠明
  • Total Pages: 11
  • Publisher: 京都府立医科大学雑誌
• [Remarks] 肺がんの新たな治療抵抗性メカニズムを発見
  • URL: https://www.kpu-m.ac.jp/doc/news/2022/files/29455.pdf
• [Remarks] JNK シグナル活性化に起因した ALK 阻害薬の初期抵抗性に関する論文掲載について
  • URL: https://www.kpu-m.ac.jp/doc/news/2021/files/28379.pdf