A novel strategy for controlling lung fibrosis: Targeting bioactive lysophospholipid-degrading enzyme

• Project/Area Number: 19K08634
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Kawasaki Medical School
• Principal Investigator: Okamoto Yasuo 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80293877)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 竹之内 康広 川崎医科大学, 医学部, 助教 (30582233) ; 坪井 一人 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (80346642) ; 北風 圭介 川崎医科大学, 医学部, 助教 (80840545)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 脂質メディエーター / 肺線維症 / 脂質リン酸ホスファターゼ3 / スフィンゴシン1-リン酸 / リゾホスファチジン酸

Outline of Research at the Start

スフィンゴシン1-リン酸（S1P）とリゾホスファチジン酸（LPA）は生体膜を構成するリン脂質の代謝産物であり, 肺線維症に関与する重要な脂質メディエーターである。網羅的遺伝子発現解析から，S1PとLPAの分解活性を持つ脂質リン酸ホスファターゼ3（LPP3）の遺伝子発現が線維化肺で低下していることを見出した。以上の研究成果から，LPP3は肺線維化抑制因子の一つとして重要であると考える。本研究では，「線維化肺では，S1PとLPAの分解酵素LPP3の発現低下がS1PとLPAの蓄積を引き起こし，線維化を促進する。」という仮説を検証し，LPP3を標的とした肺線維症の治療法の開発に繋げる。

Outline of Final Research Achievements

Idiopathic pulmonary fibrosis is a poor prognosis disease with irreversible lung fibrosis and an unpredictable and diverse clinical course, and the development of new treatments is urgently needed. The lipid mediators sphingosine 1-phosphate (S1P) and lysophosphatidic acid (LPA) have been shown to have important functions in lung fibrosis. In this study, we found that the expression of lipid phosphate phosphatase 3 (LPP3), which has degrading activity of S1P and LPA, was decreased in alveolar epithelial cells of fibrotic lung. These findings suggest that LPP3 may be an important suppressor of lung fibrosis and that LPP3 may be a new therapeutic target for pulmonary fibrosis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

スフィンゴシン1-リン酸（S1P）とリゾホスファチジン酸（LPA）は肺線維症以外に急性肺損傷に関与していること，最近，新型コロナウイルス感染症でLPA産生酵素の発現が亢進していることが報告されていることから，本研究成果は肺線維症も含めた肺疾患におけるS1PとLPAの分解活性を持つ脂質リン酸ホスファターゼ3（LPP3）の病態生理学的意義の解明および新規治療法の基盤開発にも繋がる可能性がある。また，LPAやS1Pががんや動脈硬化などの病態に関与することが示されていることから，本研究成果が他の疾患の治療法開発にも波及することが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Development of a selective fluorescence-based enzyme assay for glycerophosphodiesterase family members GDE4 and GDE7 (2021)
  • Author(s): Kitakaze Keisuke、Tsuboi Kazuhito、Tsuda Maho、Takenouchi Yasuhiro、Ishimaru Hironobu、Okamoto Yasuo
  • Journal Title: Journal of Lipid Research Volume: 62 Pages: 100141-100141
  • DOI: 10.1016/j.jlr.2021.100141
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sphingosine 1-phosphate receptor type 2 positively regulates interleukin (IL)-4/IL-13-induced STAT6 phosphorylation (2021)
  • Author(s): Okamoto Yasuo、Kitakaze Keisuke、Takenouchi Yasuhiro、Yamamoto Shinya、Ishimaru Hironobu、Tsuboi Kazuhito
  • Journal Title: Cellular Signalling Volume: 88 Pages: 110156-110156
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2021.110156
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ATF4-mediated transcriptional regulation protects against β-cell loss during endoplasmic reticulum stress in a mouse model (2021)
  • Author(s): Kitakaze Keisuke、Oyadomari Miho、Zhang Jun、Hamada Yoshimasa、Takenouchi Yasuhiro、Tsuboi Kazuhito、Inagaki Mai、Tachikawa Masanori、Fujitani Yoshio、Okamoto Yasuo、Oyadomari Seiichi
  • Journal Title: Molecular Metabolism Volume: 54 Pages: 101338-101338
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2021.101338
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibition of acid ceramidase elicits mitochondrial dysfunction and oxidative stress in pancreatic cancer cells (2021)
  • Author(s): Taniai Tomohiko、Shirai Yoshihiro、Shimada Yohta、Hamura Ryoga、Yanagaki Mitsuru、Takada Naoki、Horiuchi Takashi、Haruki Koichiro、Furukawa Kenei、Uwagawa Tadashi、Tsuboi Kazuhito、Okamoto Yasuo、Shimada Shu、Tanaka Shinji、Ohashi Toya、Ikegami Toru
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 112 Issue: 11 Pages: 4570-4579
  • DOI: 10.1111/cas.15123
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Involvement of acid ceramidase in the degradation of bioactive N-acylethanolamines (2021)
  • Author(s): Tsuboi Kazuhito、Tai Tatsuya、Yamashita Ryouhei、Ali Hanif、Watanabe Takashi、Uyama Toru、Okamoto Yoko、Kitakaze Keisuke、Takenouchi Yasuhiro、Go Shinji、Rahman Iffat Ara Sonia、Houchi Hitoshi、Tanaka Tamotsu、Okamoto Yasuo、Tokumura Akira、Matsuda Junko、Ueda Natsuo
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids Volume: 1866 Issue: 9 Pages: 158972-158972
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2021.158972
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Growth differentiation factor 15 facilitates lung fibrosis by activating macrophages and fibroblasts. (2020)
  • Author(s): Takenouchi Y, Kitakaze K, Tsuboi K, Okamoto Y
  • Journal Title: Exp. Cell Res. Volume: in press Issue: 2 Pages: 112010-112010
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2020.112010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chronic Treatment with α-Lipoic Acid Improves Endothelium-Dependent Vasorelaxation of Aortas in High-Fat Diet-Fed Mice (2019)
  • Author(s): Takenouchi Y, Tsuboi K, Ohsuka K, Nobe K, Ohtake K, Okamoto Y, Kasono K
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 42 Issue: 9 Pages: 1456-1463
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00800
  • NAID: 130007700165
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2019-09-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sphingosine kinase-2 prevents macrophage cholesterol accumulation and atherosclerosis by stimulating autophagic lipid degradation (2019)
  • Author(s): Ishimaru Kazuhiro、Yoshioka Kazuaki、Kano Kuniyuki、Kurano Makoto、Saigusa Daisuke、Aoki Junken、Yatomi Yutaka、Takuwa Noriko、Okamoto Yasuo、Proia Richard L.、Takuwa Yoh
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 18329-18329
  • DOI: 10.1038/s41598-019-54877-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 酸性セラミダーゼによる抗炎症・食欲抑制性メディエーターN-アシルエタノールアミンの加水分解：サポシンD欠損マウスの臓器を用いた検討 (2021)
  • Author(s): 坪井一人, 渡邉昂, 北風圭介, 竹之内康広, 松田純子, 岡本安雄
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] ホルボールエステル処理したTHP-1 MΦsにおけるIl-4/IL-13とS1P/S1P2シグナルのクロストーク (2021)
  • Author(s): 岡本安雄, 北風圭介, 竹之内康広, 山本慎也, 石丸浩靖, 坪井一人
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] 抗炎症・食欲抑制性脂質メディエーターであるN-アシルエタノールアミンの酸性セラミダーゼによる加水分解：サポシンDノックアウトマウスを用いた検討 (2021)
  • Author(s): 坪井一人, 渡邉昂, 北風圭介, 竹之内康広, 松田純子, 岡本安雄
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] グリセロホスホジエステラーゼGDE4およびGDE7活性測定の簡便法開発と阻害剤探索 (2021)
  • Author(s): 北風圭介, 坪井一人, 津田真帆, 竹之内康広, 石丸浩靖, 岡本安雄
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] マクロファージ特異的p16ノックアウトマウスを用いた肺線維化における老化マクロファージの役割の解析 (2021)
  • Author(s): 竹之内康広, 牧田恭輔, 北風圭介, 坪井一人, 石丸浩靖, 岡本安雄
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] 発汗抑制による角層水分量低下がアレルギー反応に与える影響について (2021)
  • Author(s): 石丸浩靖, 北風圭介, 竹之内康広, 坪井一人, 岡本安雄, 青山裕美
  • Organizer: 第36回創薬・薬理フォーラム岡山
• [Presentation] THP-1マクロファージにおけるIL-4/IL-13刺激によるSTAT6の完全活性化にS1P2-Rhoキナーゼ経路が重要である (2021)
  • Author(s): 岡本安雄, 北風圭介, 竹之内康広, 山本慎也, 石丸浩靖, 坪井一人
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] 肺胞上皮細胞およびマクロファージにおけるp16過剰発現による線維化関連因子の遺伝子発現変化の検討 (2021)
  • Author(s): 竹之内康広, 北風圭介, 坪井一人, 石丸浩靖, 岡本安雄
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] サポシンD欠損マウスを用いた酸性セラミダーゼのN-アシルエタノールアミン加水分解活性の検討 (2021)
  • Author(s): 坪井一人, 渡邉昂, 北風圭介, 竹之内康広, 松田純子, 岡本安雄
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] 蛍光法によるグリセロホスホジエステラーゼGDE4およびGDE7活性の測定 (2021)
  • Author(s): 北風圭介, 坪井一人, 津田真帆, 竹之内康広, 石丸浩靖, 岡本安雄
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
• [Presentation] 肺胞上皮細胞およびマクロファージにおける細胞老化関連遺伝子p16 の肺線維化への関与の検討 (2021)
  • Author(s): 竹之内康広, 北風圭介, 坪井一人, 杉本理栄, 岡本安雄
  • Organizer: 第62回日本生化学会中国・四国支部例会
• [Presentation] ATF4を介した転写制御は小胞体ストレスによる膵β細胞の喪失を防ぐ (2021)
  • Author(s): 北風圭介, 親泊美帆, 張君, 濱田良真, 竹之内康広, 坪井一人, 稲垣舞, 立川正憲, 藤谷与士夫, 岡本安雄, 親泊政一
  • Organizer: 第62回日本生化学会中国・四国支部例会
• [Presentation] 肺線維化における老化マクロファージの関与の検討 (2021)
  • Author(s): 酒井梨玖, 細谷征矢, 竹之内康広, 北風圭介, 坪井一人, 岡本安雄
  • Organizer: 第35回創薬・薬理フォーラム岡山
• [Presentation] マクロファージ特異的p16ノックアウトマウスを用いた肺線維化におけるマクロファージ老化の関与の検討 (2021)
  • Author(s): 細谷征矢, 酒井梨玖, 竹之内康広, 北風圭介, 坪井一人, 岡本安雄
  • Organizer: 第139回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] THP-1細胞由来マクロファージにおけるインターロイキン（IL）-4/IL-13刺激によるSTAT6リン酸化に対するスフィンゴシン1-リン酸2型受容体の役割 (2021)
  • Author(s): 岡本安雄, 北風圭介, 竹之内康広, 山本慎也, 坪井一人
  • Organizer: 第63回 日本脂質生化学会
• [Presentation] The role of sphingosine 1-phosphate type 2 receptor on IL-4/IL-13-stimulated STAT6 phosphorylation in phorbol12-myristate13-acetate-treated THP-1 cells (2021)
  • Author(s): Okamoto Y, Kitakaze K, Takenouchi Y, Tsuboi K
  • Organizer: Experimental Biology 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Growth differentiation factor 15 activates macrophages and fibroblasts (2021)
  • Author(s): Takenouchi Y, Kitakaze K, Tsuboi K, Okamoto Y
  • Organizer: Experimental Biology 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of acid ceramidase in the hydrolysis of anti-inflammatory and anorexic N-acylethanolamines (2021)
  • Author(s): Tsuboi K, Tai T, Yamashita R, Ali H, Watanabe T, Uyama T, Okamoto Y, Kitakaze K, Takenouchi Y, Go S, Rahman IAS, Houchi H, Tanaka T, Okamoto Y, Tokumura A, Matsuda J, Ueda N
  • Organizer: Experimental Biology 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] N-アシルエタノールアミンの加水分解における内在性酸性セラミダーゼの関与 (2020)
  • Author(s): 坪井一人, 田井達也, 山下量平, 宇山徹, 岡本蓉子, 郷慎司, 渡邉悦子, Rahman Iffat Ara Sonia, 芳地一, 田中保, 岡本安雄, 徳村彰, 松田純子, 上田夏生
  • Organizer: 第62回日本脂質生化学会
• [Presentation] 膵β細胞における小胞体ストレス応答転写因子ATF4の機能解明 (2020)
  • Author(s): 北風圭介, 親泊美帆, 張君, 津川和江, 河野恵理, 三宅雅人, 竹之内康広, 坪井一人, 岡本安雄, 親泊政一
  • Organizer: 第61回日本生化学中国・四国支部例会
• [Presentation] Growth/differentiation factor 15 (GDF15)はマクロファージと線維芽細胞の活性化を介して肺の線維化を促進する (2020)
  • Author(s): 竹之内康広, 北風圭介, 坪井一人, 岡本安雄
  • Organizer: 第61回日本生化学中国・四国支部例会
• [Presentation] 肺線維症で増加するGrowth/differentiation factor 15 (GDF15) はマクロファージと線維芽細胞を活性化する (2020)
  • Author(s): 竹之内 康広, 嶋田 大雅, 北風 圭介, 坪井 一人, 岡本 安雄
  • Organizer: 第137回 日本薬理学会 近畿部会
• [Presentation] 小胞体ストレス応答転写因子ATF4の機能不全は膵β細胞の脱分化を惹起する (2020)
  • Author(s): 北風圭介, 親泊美帆, 張君, 津川和江, 河野恵理, 三宅雅人, 竹之内康広, 坪井一人, 岡本安雄, 親泊政一
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] 肺線維症で増加するGrowth/differentiation factor 15 (GDF15) は線維化促進に関与する (2020)
  • Author(s): 竹之内康広, 嶋田大雅, 北風圭介, 坪井一人, 岡本安雄
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] 抗炎症・食欲抑制性脂質メディエーターであるN-アシルエタノールアミンの酸性セラミダーゼによる細胞・組織内での加水分解 (2020)
  • Author(s): 坪井一人, 田井達也, 山下量平, 宇山徹, 岡本蓉子, 郷慎司, 渡邉悦子, Rahman Iffat Ara Sonia, 芳地一, 田中保, 岡本安雄, 徳村彰, 松田純子, 上田夏生
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
• [Presentation] Inhibition of sphingolipid metabolism has ceramide-induced anti-tumor effect on pancreatic cancer cells (2020)
  • Author(s): Taniai Tomohiko, Shirai Yoshihiro, Shimada Yohta, Hamura Ryoga, Yanagaki Mitsuru, Takada Naoki, Tsuboi Kazuhito, Okamoto Yasuo, Ohashi Toya, Yanaga Katsuhiko
  • Organizer: ACS Clinical Congress 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肺胞上皮細胞およびマクロファージにおける線維化関連因子の発現に対する老化遺伝子p16の役割 (2020)
  • Author(s): 新山佳史, 竹之内康広, 北風圭介, 坪井一人, 岡本安雄
  • Organizer: 第34回 創薬・薬理フォーラム岡山
• [Presentation] ホルボールエステル処理したTHP-1細胞におけるIL-4/IL-13刺激によるSTAT6リン酸化に対するスフィンゴシン1-リン酸2型受容体の役割 (2020)
  • Author(s): 山本慎也, 北風圭介, 竹之内康広, 坪井一人, 岡本安雄
  • Organizer: 第34回 創薬・薬理フォーラム岡山
• [Presentation] p16の強制発現による肺胞上皮細胞およびマクロファージにおける線維化関連因子の発現の変化 (2020)
  • Author(s): 竹之内康広, 新山佳史, 北風圭介, 坪井一人, 岡本安雄
  • Organizer: 第94回日本薬理学会年会
• [Presentation] ホルボールエステル処理したTHP-1細胞におけるIL-4/IL-13刺激によるSTAT6リン酸化に対するスフィンゴシン1-リン酸2型受容体の役割 (2020)
  • Author(s): 岡本安雄, 北風圭介, 竹之内康広, 山本慎也, 坪井一人
  • Organizer: 第94回日本薬理学会年会
• [Presentation] Transcription factor ATF4 maintains pancreatic β-cell identity during ER stress (2020)
  • Author(s): 北風圭介, 親泊美帆, 張君, 濱田良真, 竹之内康広, 坪井一人, 藤谷与士夫, 岡本安雄, 親泊政一
  • Organizer: 第94回日本薬理学会年会
• [Presentation] p16強制発現細胞における線維化関連因子の発現変化 (2020)
  • Author(s): 竹之内康広, 新山佳史, 北風圭介, 坪井一人, 岡本安雄
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] Expression of lysophosphatidic acid receptor subtypes in ischemia/reperfusion-induced renal fibrosis in mice. (2019)
  • Author(s): Yasuhiro Takenouchi, Kazuhito Tsuboi, Keisuke Kitakaze, Yasuhito Nakagawa, Keigo Araki, Suguru Yamamoto, Yuji Kawai, Daichi Niiyama, Yasuo Okamoto
  • Organizer: 60th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Multiple pathways for N-acylethanolamine biosynthesis from N-acylphosphatidylethanolamine: tissue-dependent contribution of each pathway. (2019)
  • Author(s): Tsuboi Kazuhito, Inoue Manami, Okamoto Yoko, Hidaka Mayumi, Uyama Toru, Tsutsumi Toshihiko, Tanaka Tamotsu, Okamoto Yasuo, Ueda Natsuo, Tokumura Akira
  • Organizer: 60th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肺線維症で増加するgrowth/differentiation factor 15 (GDF15) が線維化へ及ぼす影響 (2019)
  • Author(s): 竹之内康広, 坪井 一人, 北風 圭介, 岡本安雄
  • Organizer: 第60回日本生化学中国・四国支部例会
• [Presentation] 虚血後再灌流腎間質線維化モデルにおける脂質メディエーターリゾホスファチジン酸受容体の遺伝子発現変化 (2019)
  • Author(s): 中川 靖仁, 山本 優, 荒木 啓吾, 竹之内 康広, 北風 圭介, 坪井 一人, 岡本 安雄
  • Organizer: 第135回 日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] 虚血後再灌流腎間質線維化モデルマウスにおけるリゾホスファチジン酸の受容体および代謝酵素の遺伝子発現解析 (2019)
  • Author(s): 竹之内康広, 中川靖仁, 山本優, 荒木啓吾, 北風圭介, 坪井一人, 岡本安雄
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 抗炎症・食欲抑制性メディエーターであるN-アシルエタノールアミンの酸性セラミダーゼによる加水分解 (2019)
  • Author(s): 坪井一人, 田井達也, 山下 量平, 宇山徹, 岡本蓉子, 郷慎司, 渡邉悦子, Rahman Iffat Ara Sonia, 芳地一, 田中保, 岡本安雄, 徳村彰, 松田純子, 上田夏生
  • Organizer: 第32回創薬・薬理フォーラム岡山
• [Presentation] マウス虚血後再灌流腎間質線維化におけるリゾホスファチジン酸受容体の遺伝子発現変化 (2019)
  • Author(s): 竹之内康広, 北風圭介, 坪井一人, 岡本安雄
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] 酸性セラミダーゼは抗炎症・食欲抑制性メディエーターであるN-アシルエタノールアミンを生体内で加水分解する (2019)
  • Author(s): 坪井一人, 田井達也, 山下量平, 宇山徹, 岡本蓉子, 郷慎司, 渡邉悦子, Rahman Iffat Ara Sonia, 芳地一, 田中保, 岡本安雄, 徳村彰, 松田純子, 上田夏生
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] 抗炎症・食欲抑制作用を有する脂質メディエーターであるN-アシルエタノールアミンの分解における酸性セラミダーゼの役割 (2019)
  • Author(s): 坪井一人, 田井達也, 山下量平, 宇山徹, 岡本蓉子, 郷慎司, 渡邉悦子, ラフマンイッファットアラソニア, 芳地一, 田中保, 岡本安雄, 徳村彰, 松田純子, 上田夏生
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Remarks] 川崎医科大学 薬理学教室
  • URL: https://kms-pharmacol.wixsite.com/website
• [Remarks] 川崎医科大学薬理学教室
  • URL: https://m.kawasaki-m.ac.jp/classroom/course.php?id=205