IgG4関連肺疾患における自然リンパ球の役割とPD-1, PD-L1の関与

• Project/Area Number: 19K08646
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: 早稲田 優子 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 講師 (80536037)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川野 充弘 金沢大学, 附属病院, 講師 (20361983) ; 松井 祥子 富山大学, 学術研究部教育研究推進系, 教授 (40334726) ; 石塚 全 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (50302477) ; 山田 和徳 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (90397224)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 2型自然リンパ球 / IgG4関連疾患

Outline of Research at the Start

1.LAT Y136F変異マウス（LATマウス）の肺胞洗浄液 (BALF) 中および血中のILC2の分離
2.LATマウスのBALF中のIL-25、IL-33、TSLP関連サイトカインの測定
3.LATマウスの組織中のPD-1、PD-L1免疫染色さらにBALF、末梢血のPD-1、PD-L1の測定
4.LATマウスにおける抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体による変化
5.LATマウスにおけるIL-25、IL-33による刺激に対する抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体による変化

Outline of Annual Research Achievements

これまでの研究にてLAT Y136F変異マウスはTh2サイトカインの上昇が起こることはすでに分かっている。この反応にILC2が関与しているのであれば、これまでTh2細胞のみで説明されていた本疾患の機序が大きく変わる可能性があること、さらにIgG4関連疾患でしばしば問題となっているステロイド耐性の機序に関してもILC2で確認できる可能性がある。本研究においてLAT Y136F変異マウスにてILC2の増加があるか、その上流にあるIL-25、IL-33、TSLPがどのような関与をしているか、それらとTh2サイトカイン増加との関連はどうか、またそこにPD-1やPD-L1がどのように関与しているかどうか検討することで、今後のILC2をターゲットとした創薬の可能性があるという面からも非常に独自性、創造性があるものと考える。
残念ながら、2022年度はLAT Y136F変異マウスの肺胞洗浄液 (BALF) 中および血中のILC2の分離の手技取得のみで終了してしまったため、今後は1.LAT Y136F変異マウスのBALF中のIL-25、IL-33、TSLP関連サイトカインの測定、2.LAT Y136F変異マウスのBALF中のTh1、Th2関連サイトカインならびにTreg関連サイトカイン、好酸球関連サイトカイン、その他サイトカイン、ケモカインの測定、ならびに 3.LAT Y136F変異マウスの組織中のPD-1、PD-L1免疫染色、さらにBALF、末梢血のPD-1、PD-L1の測定を行なっていく予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

COVID-19対応ならびに呼吸器疾患の増加に伴い臨床のエフォートが高くなったことより研究にかけれる時間が少なくなったため。また思うようにマウスの継代ができず、進行が遅れたため。

Strategy for Future Research Activity

LAT Y136F変異マウスの肺胞洗浄液 (BALF) 中および血中のILC2の分離に伴う手技の取得は行ったが、それ以上に関しては研究が遅れている。次年度は、1.LAT Y136F変異マウスのBALF中のIL-25、IL-33、TSLP関連サイトカインの測定、2.LAT Y136F変異マウスのBALF中のTh1、Th2関連サイトカインならびにTreg関連サイトカイン、好酸球関連サイトカイン、その他サイトカイン、ケモカインの測定、ならびに3.LAT Y136F変異マウスの組織中のPD-1、PD-L1免疫染色さらにBALF、末梢血のPD-1、PD-L1の測定を行なっていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] The pronounced lung lesions developing in LATY136F knock-in mice mimic human IgG4-related lung disease (2021)
  • Author(s): Waseda Y, Yamada K, Mizuguchi K, Ito K, Watanabe S, Zuka M, Ishizuka T, Malissen M, Malissen B, Kawano M, Matsui S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: Mar 4; 16 (3) Issue: 3 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0247173
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] IgG4関連呼吸器疾患のために臨床医が知っておくべきこと (2023)
  • Author(s): 早稲田優子
  • Organizer: 第14回日本IgG4関連疾患学会学術集会