メガリンを標的とした薬剤性腎障害治療戦略の開発

• Project/Area Number: 19K08673
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 青木 信将 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (60646933)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡部 聡 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (50529740) ; 斎藤 亮彦 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (80293207)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: メガリン / シラスタチン / バンコマイシン / シスプラチン / 薬剤性腎障害

Outline of Research at the Start

薬剤性腎障害は、腎疾患、感染症、抗腫瘍療法など様々な分野で問題となる。申請者らはメガリンを介する腎障害発症機序を解明し、メガリン拮抗薬シラスタチン(CS)を同定、バンコマイシン、コリスチン、シスプラチンによる腎障害の軽減を報告した。本研究では、CSの効果・作用機序に対する研究、腎毒性薬物との相互作用、薬物動態解析を含む非臨床・臨床試験を行う。さらにコンパニオン診断薬として尿中メガリンの薬剤性腎障害での有用性評価を行う。CSはドラッグリポジショニングの適用例で早期の臨床応用が期待されている。本研究で得られる薬剤特性に関する知見、新規検査法の開発により、新たな治療戦略、臨床応用への基盤を確立する。

Outline of Annual Research Achievements

薬剤性腎障害は、腎臓分野に限らず、感染症治療、抗腫瘍療法など幅広い分野での問題となっている。申請者らはメガリンを介する腎障害発症機序を解明し、メガリン拮抗薬シラスタチン(CS)を同定、バンコマイシン(VCM)、コリスチン(COL)、シスプラチン(CDDP)による腎障害の軽減を報告した。本研究では、CSの効果・作用機序に対する研究、腎毒性薬物との相互作用、薬物動態解析を含む非臨床・臨床試験を行う。さらにコンパニオン診断薬として尿中メガリンの薬剤性腎障害での有用性評価を行う。
当該年度においては、CS併用下でのCDDP抗腫瘍効果の評価について、マウスモデルを用いて引き続き解析を行った。CDDPの腎障害を腎組織、尿生化学検査により評価し、CS併用時の抗腫瘍効果と腎障害の変化について検討している。CDDPとCSを同時投与により腎組織中のKIM-1発現は減少しBUNも減少することが確認された。CDDP高用量投与群においては、強い抗腫瘍効果が認められ、CSと併用することで腎障害をきたさず抗腫瘍効果を高められることが示された。実臨床においてはCS併用療法の効果と有害事象について、VCM使用患者を後方視的に解析し、IPM/CS併用者とそれ以外のカルバペネム系薬併用者で腎障害抑制効果を確認してい
る。現在多変量解析を進めており、結果の報告・投稿準備を進めている。
CSはドラッグリポジショニングの適用例と考えられ、早期の臨床応用が期待される。本研究で得られる薬剤特性に関する知見により、臨床応用を見据えた臨床試験への展開を検討中である。尿中メガリンによる新規検査法とあわせ、新たな腎機能温存戦略につなげる。

Research Products

• [Journal Article] Combination therapy of cisplatin with cilastatin enables an increased dose of cisplatin, enhancing its antitumor effect by suppression of nephrotoxicity (2021)
  • Author(s): Arita M, Watanabe S, Aoki N, Kuwahara S, Suzuki R, Goto S, Abe Y, Takahashi M, Sato M, Hokari S, Ohtsubo A, Shoji S, Nozaki K, Ichikawa K, Kondo R, Hayashi M, Ohshima Y, Kabasawa H, Hosojima M, Koya T, Saito A, Kikuchi T.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 11 Issue: 1 Pages: 750-750
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80853-6
  • Peer Reviewed / Open Access