Strategy of vascular protection by augmentation of endothelial glycocalyx
| Project/Area Number |
19K08690
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
本田 一穂 昭和大学, 医学部, 教授 (10256505)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
康 徳東 昭和大学, 医学部, 講師 (00571952)
高木 孝士 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 准教授 (10774820)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 血管内皮 / グリコキャリックス / 糖鎖 / シアル酸 / ゲムシタビン / 血栓性微小血管症 / レクチン / 低真空走査型電顕 / 内皮 / 血管傷害 / 炎症 |
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| Outline of Research at the Start |
血管内皮の表面はグリコキャリックス（glycocalyx: GCX）と呼ばれる糖タンパクの層で覆われている。GCXと疾患の関係については、これまで、糖尿病、敗血症、腎不全の病態で血管のGCXが減少することが報告されている。このことから、GCXは本来血管内皮面の環境を生理的に保持し、各種の病態において内皮傷害因子から内皮を保護しており、その破綻は細胞傷害や臓器傷害、臓器の機能不全に関連していると推察されている。本研究では，培養細胞や動物モデルを用いて、血管内皮GCX層の性状や形態、産生分解機序を明らかにし、血管内皮面のGCXを健全に保つもしくは強化する手法を確立することを目指している。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は，抗癌剤ゲムシタビンによる血管内皮傷害の機序について，内皮グリコキャリックスの末端シアル酸の減少が，内皮細胞間のカドヘリン結合性を低下させ，さらに内皮細胞からのIL-1betaやIL-6などの炎症性サイトカイン放出の増強を介して，内皮傷害をもたらすことを明らかにし，その論文をMedical Molecular Morphology誌で発表した（Gunji M, Honda K, et al. MMMo 2023).この結果は内皮細胞の恒常性維持には内皮グリコキャリックスが重要な役割を果たし，特に種々の膜結合蛋白の糖鎖末端のシアル酸がそのカギを担っていることを示しており，内皮傷害を防止するためには内皮グリコキャリックスの末端シアル酸を保護することが有用な治療戦略となる可能性を示している。内皮傷害とグリコキャリックスの糖鎖末端シアル酸との関連性の詳細について，更なる検討を進める予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的は，血管内皮の機能における内皮グリコキャリックスの役割を明らかにして，血管内皮傷害を病態とする様々な疾患の予防や治療に役立てることである。その中で，培養内皮細胞を用いたin vitroの実験系でゲムシタビンによる内皮傷害モデルを作成し，内皮グリコキャリックスの可視化や末端シアル酸の検出の方法を確立することが出来た。動物実験モデルを用いた研究まで到達できなかったが，糖鎖末端のシアル酸の重要性を明らかに出来たことで，研究期間は延長されたがおおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ゲムシタビンによる培養内皮細胞傷害モデルを用いて，内皮細胞の形態変化を電子顕微鏡レベルで解析を行う。特に注目する点として，カドヘリンが関与する接着帯の変化，糖鎖のシアル酸を行っているゴルジ体，細胞内輸送に関わるカベオラや小胞などの細胞小器官を透過電顕や走査電顕で観察する。また，内皮グリコキャリックスのシアル酸修飾に関わるシアル酸合成酵素やシアル酸分解酵素の発現や局在を免疫電子顕微鏡法で解析する。これらの知見は内皮傷害とグリコキャリックスの糖鎖末端シアル酸との関連性の詳細を明らかにし，内皮グリコキャリックスに着目した内皮保護戦略の開発に役立つと考える。
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Report
(4 results)
Research Products
(77 results)
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[Journal Article] AL-Kappa Primary Amyloidosis with Apolipoprotein A-IV Deposition2022
Author(s)
Ishimitsu Akira、Tojo Akihiro、Hirao Jun、Yokoyama Shohei、Ohira Takehiro、Murayama Yoshiki、Ishimitsu Toshihiko、Kang Dedong、Honda Kazuho、Ehara Takashi、Ishida Kazuyuki、Ueda Yoshihiko
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Journal Title
Internal Medicine
Volume: 61
Issue: 6
Pages: 871-876
DOI
ISSN
0918-2918, 1349-7235
Year and Date
2022-03-15
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Cumulative dialytic glucose exposure is a risk factor for peritoneal fibrosis and angiogenesis in pediatric patients undergoing peritoneal dialysis using neutral-pH fluids.2022
Author(s)
Shirai Y, Miura K, Ike T, Sasaki K, Ishizuka K, Horita S, Taneda S, Hirano D, Honda K, Yamaguchi Y, Masaki T, Hattori M.
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Journal Title
Kidney Int Rep
Volume: 7
Issue: 11
Pages: 2431-2445
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Heatstroke-induced late-onset neurological deficits in mice caused by white matter demyelination, Purkinje cell degeneration, and synaptic impairment in the cerebellum.2022
Author(s)
Miyamoto K, Nakamura M, Ohtaki H, Suzuki K, Yamaga H, Yanagisawa K, Maeda A, Yagi M, Hayashi M, Honda K, Dohi K
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Journal Title
Scientic Reports
Volume: 12
Issue: 1
Pages: 10598-10606
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Renal hypoplasia can be the cause of membranous nephropathy-like lesions.2020
Author(s)
Keiichi Takizawa, Kenichiro Miura, Naoto Kaneko, Tomoo Yabuuchi, Kiyonobu Ishizuka, Shoichiro Kanda, Yutaka Harita, Yuko Akioka, Shigeru Horita, Sekiko Taneda, Kazuho Honda, Motoshi Hattori
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Journal Title
Clin Exp Nephrol
Volume: 24
Issue: 9
Pages: 813-820
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Rapid progression to end-stage renal disease in a child with IgA-dominant infection-related glomerulonephritis associated with parvovirus B19.2020
Author(s)
Yoko Shirai, Kenichiro Miura, Tomoo Yabuuchi, Takeshi Nagasawa, Kiyonobu Ishizuka, Kazuhiro Takahashi, Sekiko Taneda, Kazuho Honda, Yutaka Yamaguchi, Hitoshi Suzuki, Yusuke Suzuki, Motoshi Hattori
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Journal Title
CEN Case Rep
Volume: 9
Issue: 4
Pages: 423-430
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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