Alteration of transcription network via super-enhancer in acute leukemia

• Project/Area Number: 19K08811
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: Kawahara Masahiro 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (80617449)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: Leukemia / Transcription Factor / Super-enhancer / 白血病 / スーパーエンハンサー / キメラ遺伝子 / 転写因子 / ヒストン修飾

Outline of Research at the Start

造血に関わるマスター転写因子群は、ネットワークを形成して造血分化を司る。マスター転写因子の近傍に位置するエンハンサーの密集体「スーパーエンハンサー」が、他の転写因子やヒストン修飾因子により制御されることを介して、転写因子ネットワークを調節しているらしいことが最近明らかとなった。しかし、スーパーエンハンサーの制御異常が急性白血病発症の直接のトリガーとなるのかは不明である。そこで本研究では、スーパーエンハンサーの制御異常が白血病発症に寄与することを明らかにし、どのようにスーパーエンハンサーの制御異常が誘導されるのかを明らかにすることで、新たな治療薬開発のための基盤的データの取得を目指す。

Outline of Final Research Achievements

Acute leukemia is a disease with a poor prognosis, and it is necessary to elucidate the pathophysiology for the development of new treatment methods. Transcription factors form a network to regulate blood cell production, whereas the abnormalities cause acute leukemia. In this study, we revealed that the network of transcription factors is mediated by a gene expression regulatory region called a super-enhancer. Furthermore, it was clarified that abnormal suppression and mutation of super-enhancers disrupt the transcription factor network and contribute to the development of acute leukemia.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ヒトの設計図とされるゲノムには、遺伝子をコードする部分(CDS領域)とそれ以外（非CDS領域）の部分がある。これまで白血病の発症には、CDS領域の変異により遺伝子の機能がおかしくなることが重要とされてきた。一方でCDS領域は全ゲノムの約2％未満に過ぎず、非CDS領域の異常については解明が進んでいなかった。今回の研究で、非CDS領域の特定の部分に異常があると、遺伝子そのものに異常がなくとも遺伝子同士のネットワークがおかしくなって白血病の発症に関与することが明らかとなった。そしてその異常を是正する薬剤が白血病治療に役立つ可能性を示すことができた。

Research Products

• [Journal Article] Acquired Coagulation Factor V Inhibitor That Was Successfully Treated with Oral Corticosteroid Therapy (2021)
  • Author(s): Yokota Yoshihiro、Inatomi Osamu、Nakagawa Minami、Kakuda Kazuki、Hiroe Kousuke、Sakai Shigeki、Osaki Rie、Iwasa Masaki、Kawahara Masahiro、Kito Katsuyuki、Andoh Akira、Bamba Hiromichi
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 60 Issue: 16 Pages: 2663-2666
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.7453-21
  • NAID: 130008074616
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2021-08-15
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Targeted deletion of Atg5 in intestinal epithelial cells promotes dextran sodium sulfate-induced colitis (2021)
  • Author(s): Nishino Kyohei、Nishida Atsushi、Inatomi Osamu、Imai Takayuki、Kume Shinji、Kawahara Masahiro、Maegawa Hiroshi、Andoh Akira
  • Journal Title: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition Volume: 68 Issue: 2 Pages: 156-163
  • DOI: 10.3164/jcbn.20-90
  • NAID: 130007993417
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • Year and Date: 2021-03-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mucosa-associated gut microbiome in Japanese patients with functional constipation (2021)
  • Author(s): Sugitani Yoshihiko、Inoue Ryo、Inatomi Osamu、Nishida Atsushi、Morishima So、Imai Takayuki、Kawahara Masahiro、Naito Yuji、Andoh Akira
  • Journal Title: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition Volume: 68 Issue: 2 Pages: 187-192
  • DOI: 10.3164/jcbn.20-93
  • NAID: 130007993416
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • Year and Date: 2021-03-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Thiopurine pharmacogenomics and pregnancy in inflammatory bowel disease (2021)
  • Author(s): Andoh Akira、Kawahara Masahiro、Imai Takayuki、Tatsumi Goichi、Inatomi Osamu、Kakuta Yoichi
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology Volume: 56 Issue: 10 Pages: 881-890
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01805-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Thiopurine Use During Pregnancy Has Deleterious Effects on Offspring in Nudt15R138C Knock-In Mice (2021)
  • Author(s): Imai T.、Kawahara M.、Tatsumi G.、Yamashita N.、Nishishita-Asai A.、Inatomi O.、Masamune A.、Kakuta Y.、Andoh A.
  • Journal Title: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology Volume: 12 Issue: 1 Pages: 335-337
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.03.006
  • NAID: 120007053466
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of life-threatening small intestinal bleeding accompanied by lower coagulation factor XIII activity (2020)
  • Author(s): Murata, M., Inatomi, O., Ono, K., Imai, T., Iwasa, M., Kawahara, M., Kito, K., Andoh, A.
  • Journal Title: Clinical Journal of Gastroenterology Volume: 13 Issue: 6 Pages: 1178-1182
  • DOI: 10.1007/s12328-020-01195-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sodium absorption stimulator prostasin (PRSS8) has an anti-inflammatory effect via downregulation of TLR4 signaling in inflammatory bowel disease. (2020)
  • Author(s): Sugitani Y, Nishida A, Inatomi O, Ohno M, Imai T, Kawahara M, Kitamura K, Andoh A
  • Journal Title: J Gastroenterol. Volume: 55 Issue: 4 Pages: 408-417
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01660-z
  • NAID: 120006783433
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] LSD1-mediated repression of GFI1 super-enhancer plays an essential role in erythroleukemia (2020)
  • Author(s): Tatsumi G, Kawahara M, Yamamoto R, Hishizawa M, Kito K, Suzuki T, Takaori-Kondo A, Andoh A
  • Journal Title: Leukemia. Volume: 34 Issue: 3 Pages: 746-758
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0614-6
  • NAID: 120006768263
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Thiopurine-mediated impairment of hematopoietic stem and leukemia cells in Nudt15R138C knock-in mice. (2020)
  • Author(s): Tatsumi G, Kawahara M*, Imai T, Nishishita-Asai A, Nishida A, Inatomi O, Yokoyama A, Kakuta Y, Kito K, Andoh A
  • Journal Title: Leukemia Volume: 34 Issue: 3 Pages: 882-894
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0583-9
  • NAID: 120006768264
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elemental diet induces alterations of the gut microbial community in mice (2019)
  • Author(s): Andoh A, Inoue R, Kawada Y, Morishima S, Inatomi O, Ohno M, Bamba S, Nishida A, Kawahara M, Naito Y
  • Journal Title: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition Volume: 65 Issue: 2 Pages: 118-124
  • DOI: 10.3164/jcbn.19-8
  • NAID: 130007700227
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • Peer Reviewed
• [Presentation] t(16;21) (p11;q22)を認めたAMLとMDSの2症例 (2021)
  • Author(s): 浅井愛、田代晴加、雜賀渉、口分田美奈、永井詩穂、岩佐磨佐紀、藤城綾、西村理恵、河原真大、南口仁志、北村憲一、木藤克之、安藤朗
  • Organizer: 第83回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 当院で経験した特発性多中心性 キャッスルマン病の 4 症例 (2021)
  • Author(s): 西村理恵、田代晴加、雜賀渉、口分田美奈、永井詩穂、浅井愛、岩佐磨佐紀、藤城綾、河原真大、南口仁志、木藤克之、安藤朗
  • Organizer: 第83回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 中枢神経病変を伴う悪性リンパ腫に対するR-MPV療法の6症例 (2021)
  • Author(s): 口分田美奈，田代晴加，雜賀渉，岩佐磨佐紀，藤城綾，西村理惠，河原真大，南口仁志，木藤克之，安藤朗
  • Organizer: 第118回日本内科学会総会
• [Presentation] マウスモデルからみたNUDT15遺伝子多型と妊娠中のチオプリン服用 (2021)
  • Author(s): 今井隆行、河原真大、稲富理、角田洋一、安藤朗
  • Organizer: 第12回日本炎症性腸疾患学会学術集会
• [Presentation] 潰瘍性大腸炎患者におけるDrug-tolerant assayを用いたベドリズマブ免疫原性の検討 (2021)
  • Author(s): 山下典亮、今井隆行、河原真大、馬場重樹、稲富理、安藤朗
  • Organizer: 第12回日本炎症性腸疾患学会学術集会
• [Presentation] チオプリン製剤投与患者におけるNUDT15遺伝子多型c.416G>A (Arg139His) 変異の臨床的影響 (2021)
  • Author(s): 磯野哲一郎、平大樹、河原真大、稲富理、安藤朗、寺田智祐、森田真也
  • Organizer: 第12回日本炎症性腸疾患学会学術集会
• [Presentation] びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫を発症したモルキオ症候群の１例 (2021)
  • Author(s): 藤城綾、雜賀渉、口分田美奈、川畑徳浩、岩佐磨佐紀、西村理恵、河原真大、南口仁志、木藤克之、安藤朗
  • Organizer: 第115回近畿血液学地方会
• [Presentation] 難治性皮膚原発末梢性T細胞リンパ腫・非特定型に対して全身皮膚電子線照射が有効であった症例 (2021)
  • Author(s): 阿部和樹、臼井亜沙子、川畑徳浩、岩佐磨佐紀、藤城綾、西村理恵、河原真大、南口仁志、木藤克之、安藤朗
  • Organizer: 第115回近畿血液学地方会
• [Presentation] 当院で経験した本態性血小板血症合併妊娠の3例 (2020)
  • Author(s): 田代晴加、岩佐磨佐紀、雜賀渉、寺本由加子、永井詩穂、浅井愛、藤城綾、西村理惠、河原真大、南口仁志、木藤克之、安藤朗
  • Organizer: 第82回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 当院で経験したIgD-λ型多発性骨髄腫の4症例 (2020)
  • Author(s): 田代晴加、藤城綾、永井詩穂、浅井愛、岩佐磨佐紀、西村理惠、河原真大、南口仁志、木藤克之、安藤朗
  • Organizer: 第117回日本内科学会総会
• [Presentation] NUDT15遺伝子多型を有するチオプリン による骨髄抑制は造血幹細胞の障害を引き起こす (2020)
  • Author(s): 今井隆行、河原真大、辰巳剛一、大野将司、稲富理、角田洋一、安藤朗
  • Organizer: 第57回日本消化器免疫学会総会
• [Presentation] Thiopurine-mediated impairment of hematopoietic stem and progenitor cells in NUDT15R138C knock-in mice and potentiality of Nudt15 genotype-based precision medicine for acute leukemia. (2019)
  • Author(s): Goichi Tatsumi, Masahiro Kawahara, Takayuki Imai, Ai Nishishita-Asai, Atushi Nishida, Osamu Inatomi, Akihiko Yokoyama, Yoichi Kakuta, Katsuyuki Kito, and Akira Andoh
  • Organizer: The 24th European hematology association (EHA) congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] BCL-2 expression in acute myeloid leukemia and blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. (2019)
  • Author(s): Saika W, Tashiro H, Teramoto Y, Nagai S, Iwasa M, Asai A，Fujishiro A, Nishimura R, Kawahara M, Minamiguchi H, Moritani S, Kito K, Andoh A.
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会