| Project/Area Number |
19K08850
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Suzuka University of Medical Science |
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Principal Investigator |
SUZUKI Koji 鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 教授 (70077808)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 抗凝固薬 / DOACs / Xa因子阻害薬 / Xa因子受容体 / 抗腫瘍作用 / 大腸癌細胞 / DOAC / 抗腫瘍効果 / 組織因子 / 第Xa因子 / エドキサバン / PAR2 / アポトーシス / Xa因子 / PAR-2 / PAR-1 / PAR-2-KOマウス / 癌細胞の増殖 / 癌細胞の転移 / 経口抗凝固薬 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、抗凝固薬DOACが示す抗腫瘍作用の分子機序を明らかにするため、以下の研究を行う。(1)担癌マウスを用いて、トロンビンならびにXa因子特異的DOACと既存の抗癌薬の抗腫瘍作用の薬理機序の違いを解析する。(2)種々のがん細胞に対して、siRNAを用いて作成したPAR-2あるいはPAR-1欠如癌細胞に対するDOACの影響について分子薬理的解析を行う。(3)担癌マウス（ホスト）の凝固因子受容体の関与を明きらかにするため、PAR-1-KOマウス、PAR-2-KOマウスおよび正常マウスを用いて、移植癌細胞の増殖と転移、腫瘍内血管新生、血管内皮や転移臓器の炎症性病態の差異を比較解析する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Direct oral anticoagulants (DOACs) are widely used as preventive agents for cerebral thromboembolism due to atrial fibrillation and deep vein thrombosis of the lower extremities. In this study, we analyzed the antitumor effects of DOACs. Anti-thrombin DOAC (dabigatran etexilate) and anti-Xa DOAC (edoxaban [EDX] and ribaroxaban) are orally administered daily to tumor-bearing BALB/c mice to which colon cancer Colon26 cells have been inoculated, and blood and tumor tissues are obtained from the mice on day 21 were collected and analyzed. As a result, EDX dose-dependently and significantly suppressed the tumor growth, the expression of plasma levels of IL-6, MMP-2 and tissue factor which induce coagulation and inflammation in host mice, the expression of tissue levels of factor Xa receptor PAR2 and various cancer cell proliferation related factors. EDX also promoted apoptosis of tumor tissue cells. These findings suggest that EDX may be used as a new antitumor agent.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
癌患者数は増加の一途にあり、これまでにない新しい視点からの癌の発生や増殖・転移阻止の方策の確立が求められている。私はこれまでの研究で、血液の流動性維持に重要な凝固制御因子が癌細胞の増殖や転移を抑制する可能性を示してきた。そこで本研究では、癌細胞の増殖に及ぼす直接経口抗凝固薬DOACsの影響を解析した。その結果、DOACsの一つEDXが凝固第Xa因子受容体の活性化を阻害して癌細胞の増殖を著しく抑制するとともに、EDXが腫瘍組織のアポトーシスを誘導し、抗腫瘍作用を示すことを明らかにした。本研究成果は独創的で学術的にも重要であり、癌制御に向けた社会的意義は非常に大きいと考えられる。
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