Development of personalized treatment for ATL with PRMT5 inhibitor using MTAP as an indicator

• Project/Area Number: 19K08868
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: Imaizumi Yoshitaka 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 准教授 (40404305)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安東 恒史 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (90571357)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2019: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: ATL / PRMT5 / MTAP / MTAP欠損 / 個別化治療

Outline of Research at the Start

成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）は通常の抗がん剤治療では完治が困難な血液腫瘍である。本研究ではATLに対してMTAP遺伝子異常を指標とした個別化治療の開発を目的とする。MTAP遺伝子の欠損や発現低下はATLを含む様々な悪性腫瘍で報告されている。最近そのようなMTAP遺伝子の欠損を有する悪性腫瘍における治療標的としてPRMT5が注目されている。ATLに対してPRMT5を標的とした治療の有効性と効果の分子機序を解析し、新規治療の開発を目指す。

Outline of Final Research Achievements

In some of the patients with adult T-cell leukemia (ATL), defect of Methyolthioadenosine phosphorylase（MTAP）gene or decreased expression of MTAP has already been reported in leukemic cells. Recently, Protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) has been detected as a target for MTAP-deficient tumor cells. In this study, we evaluated the effect of PRMT5 inhibitor for MTAP-deficient ATL, and detect prolyl hydroxylase 2 (PHD2) as a target of PRMT5 inhibitor for ATL.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ATLは難治性疾患であり新規治療法の開発が求められている。本研究では、MTAP欠損ATL細胞に対するPRMT5阻害薬の有効性を示した。さらに、網羅的解析によりPRMT5の標的分子としてPHD2を同定した。PHD2阻害薬は単独でATL細胞の増殖を抑制し、さらにPRMT5阻害薬との併用で相乗効果を示した。このことから、PRMT5阻害薬とPHD2阻害薬による併用療法がMTAPを指標としたATLに対する新規治療法となる可能性が示された。

Research Products

• [Journal Article] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult T-cell leukemia/lymphoma with HTLV-1-associated myelopathy (2021)
  • Author(s): Sakamoto H, Itonaga H, Sawayama Y, Kojima A, Chiwata M, Fujioka M, Kitanosono H, Horai M, Miyazaki T, Shiraishi H, Imaizumi Y, Yoshida S, Hata T, Yamano Y, Miyazaki Y.
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 113 Issue: 5 Pages: 765-769
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03075-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mogamulizumab for adult T-cell leukemia-lymphoma: a multicenter prospective observational study (2020)
  • Author(s): Yonekura K, Kusumoto S, Choi I, Nakano N, Ito A, Suehiro Y, Imaizumi Y, Yoshimitsu M, Nosaka K, Ohtsuka E, Hidaka M, Jo T, Sasaki H, Moriuchi Y, Ogata M, Tatetsu H, Ishitsuka K, Miyazaki Y, Ueda R, Utsunomiya A, Ishida T.
  • Journal Title: Blood Adv. Volume: 27 Issue: 20 Pages: 5133-5145
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003053
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Treatment with mogamulizumab or lenalidomide for relapsed adult T-cell leukemia/lymphoma after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: The Nagasaki transplant group experience (2020)
  • Author(s): Sakamoto H, Itonaga H, Sawayama Y, Furumoto T, Fujioka M, Chiwata M, Toriyama E, Kasai S, Nakashima J, Horai M, Kato T, Sato S, Ando K, Taguchi J, Imaizumi Y, Yoshida S, Hata T, Moriuchi Y, Miyazaki Y.
  • Journal Title: Hematol Oncol. Volume: 38 Issue: 2 Pages: 162-170
  • DOI: 10.1002/hon.2712
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A high-throughput detection method for the clonality of Human T-cell leukemia virus type-1-infected cells in vivo (2020)
  • Author(s): Saito M, Hasegawa H, Yamauchi S, Nakagawa S, Sasaki D, Nao N, Tanio M, Wada Y, Matsudaira T, Momose H, Kuramitsu M, Yamagishi M, Nakashima M, Nakahata S, Iha H, Ogata M, Imaizumi Y, Uchimaru K, Morishita K, Watanabe T, Miyazaki Y, Yanagihara K.
  • Journal Title: Int J Hematol. Volume: 112 Issue: 3 Pages: 300-306
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02935-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical features at transformation in adult T-cell leukemia?lymphoma with smoldering and chronic types (2019)
  • Author(s): Taniguchi Hiroaki、Imaizumi Yoshitaka、Takasaki Yumi、Nakashima Jun、Kato Takeharu、Itonaga Hidehiro、Sato Shinya、Sawayama Yasushi、Ando Koji、Hasegawa Hiroo、Hata Tomoko、Moriuchi Yukiyoshi、Tsukasaki Kunihiro、Miyazaki Yasushi
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 109 Issue: 4 Pages: 402-408
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02602-4
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Combination therapy of PRMT5 inhibitor and PHD2 inhibitor (IOX4) for adult T-cell leukemia/lymphoma (2021)
  • Author(s): 北之園 英明 、安東 恒史、今泉 芳孝、小林 裕児、三嶋 博之、木下 晃、田口 正剛、坂本 光、加藤 丈晴、佐藤 信也、澤山 靖、波多 智子、長谷川 寛雄、吉浦 孝一郎、柳原 克紀、宮崎 泰司
  • Organizer: 第83回日本血液学会学術集会
• [Presentation] RUNX1 as a therapeutic target for adult T-cell leukemia/lymphoma (2021)
  • Author(s): 小林 裕児、安東 恒史、今泉 芳孝、北之園 英明、三嶋 博之、木下 晃、田口 正剛、坂本 光、加藤 丈晴、佐藤 信也、澤山 靖、波多 智子、長谷川 寛雄、吉浦 孝一郎、柳原 克紀、宮崎 泰司
  • Organizer: 第83回日本血液学会学術集会
• [Presentation] ATL治療の進歩 化学療法から抗体療法、新規治療薬まで (2021)
  • Author(s): 今泉芳孝
  • Organizer: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 再発・難治成人T細胞白血病リンパ腫に対するmogamulizumab単剤療法 (2020)
  • Author(s): 中島 潤,今泉 芳孝,坂本 光,鳥山 愛生,北之園 英明,加藤 丈晴,蓬莱 真喜子,牧山 純也,佐藤 信也,安東 恒史,澤山 靖,吉田 真一郎,波多 智子,森内 幸美,宮﨑 泰司
  • Organizer: 第82回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 再発難治性ATLに対するレナリドミド単剤療法 (2020)
  • Author(s): 加藤 丈晴,今泉 芳孝,北之園 英明,坂本 光,佐藤 信也,安東 恒史,澤山 靖,波多 智子,吉田 真一郎,宮﨑 泰司
  • Organizer: 第82回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Clinical Factors to Predict Outcome After Mogamulizumab Monotherapy in Adult T-Cell Leukemia- Lymphoma. (2019)
  • Author(s): Nakashima J, Imaizumi Y, Taniguchi H, Ando K, Iwanaga M, Sato S, Sawayama Y, Hata T, Yoshida S, Moriuchi Y, Miyazaki Y
  • Organizer: The 10th JSH International Symposium 2019 in Ise-shima
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 骨髄線維化を伴い汎血球減少で発症した成人T細胞白血病リンパ腫. (2019)
  • Author(s): 山田 悠一, 今泉 芳孝, 安東 恒史, 小林 裕児, 一瀬 将広, 蓬莱 真喜子, 佐藤 信也, 澤山 靖, 新野 大介, 波多 智子, 宮崎 泰司
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 日和見感染後に発症したATLとEBV陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の合併例 (2019)
  • Author(s): 坂本 光、今泉芳孝、新野大介、松井昴介、蓬莱真喜子、佐藤信也、安東恒史、澤山 靖、波多智子、大島孝一、宮﨑泰司
  • Organizer: 第6回日本HTLV-1学会学術集会