生体内ゲノム編集を利用したHTLV-1を標的にする新規抗ウイルス療法
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19K08870
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
鈴木 紳介 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特例講師 (20437974)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上野 真一 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (40322317)
石塚 賢治 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (10441742)
魚住 公治 独立行政法人国立病院機構鹿児島医療センター(臨床研究部), 内科, 副院長・部長 (90253864)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | HTLV-1 / bZIP factor / ゲノム編集 / HTLV-1 bZIP factor / 成人T細胞白血病 / 生体内ゲノム編集 / ヒト免疫不全ウイルス 1 型 |
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| Outline of Research at the Start |
ヒト T 細胞白血病ウイルス I 型 (Human T cell leukemia virus type I: HTLV-1) 由来の遺伝子を標的にし、体内ゲノム編集を利用した新規抗ウイルス療法の確立を目的とする。HTLV-1 は成人 T 細胞性白血病 (adult T-cell leukemia: ATL) の原因となるレトロウイルスである。HTLV-1はゲノムに組み込まれ存在し、既存の抗ウイルス療法は効果が期待し難い。体内ゲノム編集システムを利用すれば、発現し続けるウイルス遺伝子を極めて効率的に機能失活させうる理想的な抗ウイルス療法が可能となる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト T 細胞白血病ウイルス I 型 (Human T cell leukemia virus type I: HTLV-1) 由来の遺伝子を標的にし、体内ゲノム編集を利用した新規抗ウイルス療法の 確立を目的とする。すべての HTLV-1 感染細胞で、3’側プロウイルスである、HTLV-1 bZIP factor (HBZ) 遺伝子は保存されいる。clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) /CRISPR-associated 9 (Cas9)システムは、感染細胞のゲノムに組込まれ、発現し続けるHBZ遺伝子を極めて 効率的に機能失活させうるゲノム編集ツールである。
HBZ を標的にし機能失活を目的とした、2つのCRISPR/Cas9 guideRNAsを作成した。
HTLV-1感染T細胞株と低悪性度ATL患者白血病細胞を用いて、HBZを標的にしたCRISPR/Cas9 gRNAsを導入し、HBZ の欠失変異と変異効率を解析中である。
HTLV-1感染T細胞株にNOTCH1蛋白が過剰発現しているが、阻害薬が増殖を抑制しないことを報告した。
一方、HBZ mRNAは、蛋白質をコードするだけではなく、機能を有するbifunctional RNAであることも示されている。HBZを標的にしたCRISPR/Cas9 gRNAsを導入した、CMVプロモーター依存性アデノウイルスベクターも作成中である。 感染細胞のゲノムに組込まれ、発現し続けるHBZ遺伝子をCRISPR/Cas9 ゲノム編集ツールを用いて、極めて効率的に機能失活させることが、発がんウイルスへの 抗ウイルス療法の確立に重要と考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
COVID19のパンデミック影響もあり、低悪性度ATL患者白血病細胞の検体収集が滞っている。今後も患者検体の収集は困難なことが予想される。
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| Strategy for Future Research Activity |
HTLV-1感染T細胞株で代用し研究を推進する。
細胞株は培養の過程で、多数の遺伝子変異が蓄積しており、HBZ 遺伝子への依存度は低下していることも予想される。更にHBZ mRNAは、bifunctional RNAであることも視野に入れておく必要がある。
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Report
(4 results)
Research Products
(2 results)
