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Functiona abnormality and therapeutic possibility of histone methyltransferases in rheumatoid arthritis

Research Project

Project/Area Number 19K08888
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
Research InstitutionSaitama Medical University

Principal Investigator

ARAKI Yasuto  埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (10580839)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywordsリウマチ学 / エピジェネティクス / ヒストンメチル化 / 関節リウマチ / 滑膜線維芽細胞
Outline of Research at the Start

関節リウマチ(RA)滑膜線維芽細胞(SFs)においてヒストンメチル基転移酵素(HMTs)によるクロマチンの立体構造の制御異常を明らかにする事により、RAの病態の一端としてエピジェネティクス制御の異常機構を解明する。また、RA治療への応用を確立するために動物モデルを用いた関節炎の治療実験を行う。これまでの研究結果から、RASFsにおいて発現に異常のあるHMTsとしてMLL1とMLL3を同定した。次世代シークエンサーを用いてMLL1とMLL3が制御している遺伝子を網羅的に解析する。さらに、MLL1とMLL3がRAの治療標的として有用であるかを検討する。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we examined the involvement of epigenetics in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA) and new therapeutic target for RA. A hisotne H3K4 methyltransferase MLL1 was upregulated in RA synovial fibroblasts (RASFs). Upon inhibiting MLL1 expression, IL-6, IL-15, CCL2, CCL5, CXCL9, CXCL10, CXCL11, and CX3CL1 expression was repressed and H3K4me3 levels were decreased in their promoters in RASFs. Treatment of a MLL1 inhibitor MM-102 repressed gene expression and H3K4me3 levels of CCL2, CCL5, CXCL), CXCL10, and CXCL11 in RASFs. These results suggest that MLL1 is a promising therapeutic target for RA.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

関節リウマチ(RA)は、関節に炎症を起こす原因不明の自己免疫疾患であり、完全に治癒する事は難しい。近年、生物学的製剤やJAK阻害薬が開発され、RAの治療に多大な進歩があったが、いまだ一部のRA患者には無効であり、感染症などの重篤な副作用を認め、非常に高価な治療である。そのため、RAのより新たな治療法を開発する事が切望されている。本研究では、エピジェネティクス制御異常の観点からRAの病態を解明し、新規治療への足がかりを得る事を目的とし、ヒストンH3K4のメチル基転移酵素の一つであるMLL1がサイトカインとケモカインの発現を制御しており、阻害剤を用いた実験にてRAの治療標的の可能性を示した。

Report

(5 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (15 results)

All 2023 2022 2019 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Induction of memory-like CD8+ T cells and CD4+ T cells from human naive T cells in culture2022

    • Author(s)
      Yasuhito Tokumoto, Yasuto Araki, Yusuke Narizuka, Yosuke Mizuno, Susumu Ohshima, Toshihide Mimura
    • Journal Title

      Clinical and Experimental Immunology

      Volume: 207 Issue: 1 Pages: 95-103

    • DOI

      10.1093/cei/uxab012

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 関節リウマチの血液検査2019

    • Author(s)
      荒木靖人
    • Journal Title

      SSCさくらそう(公益社団法人日本リウマチ友の会埼玉支部会誌)

      Volume: 132 Pages: 9-15

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    • Author(s)
      荒木靖人、岡元啓太、相崎良美、横田和浩、梶山浩、舟久保ゆう、秋山雄次、門野夕峰、三村俊英
    • Organizer
      第67回日本リウマチ学会総会・学術集会
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    • Author(s)
      岡元啓太、荒木靖人、相崎良美、門野夕峰、舟久保ゆう、三村俊英
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      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
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      岡元啓太,荒木靖人,相崎良美,門野夕峰,舟久保ゆう,三村俊英
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      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
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      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
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      梶山浩,矢島宣幸,宮脇義亜,一瀬邦弘,吉見竜介,大野滋,佐藤秀三,下島恭弘,藤原道雄,佐田憲映,大西輝,木田節,松尾祐介,江本恭平,酒井左近,岡元啓太,松田真弓,矢澤宏晃,柳澤麻依子,丸山崇,和田琢,吉田佳弘,横田和浩,荒木靖人,舟久保ゆう,秋山雄次,三村俊英
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      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
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      吉田佳弘,矢澤宏晃,横田和浩,梶山浩,荒木靖人,舟久保ゆう,秋山雄次,三村俊英
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      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
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      秋山雄次,和田琢,高松真裕子,柳澤麻依子,丸山崇,吉田佳弘,横田和浩,神津教倫,梶山浩,荒木靖人,舟久保ゆう,三村俊英
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      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
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      江本恭平,横田和浩,酒井左近,岡元啓太,松田真弓,矢澤宏晃,丸山崇,和田琢,吉田佳弘,梶山浩,荒木靖人,舟久保ゆう,三村俊英
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      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
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      松田真弓,舟久保ゆう,江本恭平,岡元啓太,矢澤宏晃,和田琢,横田和浩,梶山浩,荒木靖人,三村俊英
    • Organizer
      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
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  • [Presentation] Histone methyltransferase MLL1 regulates the expression of cytokines and chemokines in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts2019

    • Author(s)
      Yasuto Araki, Keita Okamoto, Yoshimi Aizaki, Hiromi Oda, Toshihide Mimura
    • Organizer
      American College of Rheumatology, the Annual Scientific Meeting 2019, Atlanta
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Aberration of histone lysine methylation in Adult-onset Still's disease are novel biomarker candidates associated with the disease activity2019

    • Author(s)
      Yoshimi Aizaki, Yasuto Araki, Kojiro Sato, Toshihide Mimura
    • Organizer
      American College of Rheumatology, the Annual Scientific Meeting 2019, Atlanta
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Functional differences between osteoblasts and osteoclast-like cells differentiated from peripheral blood mononuclear cells in patients with rheumatoid arthritis2019

    • Author(s)
      Kazuhiro Yokota, Yoshimi Aizaki, Shinya Tanaka, Kojiro Sato, Yasuto Araki, Noritsune Kouzu, Yuho Kadono, Hiromi Oda, Toshihide Mimura
    • Organizer
      American College of Rheumatology, the Annual Scientific Meeting 2019, Atlanta
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    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] プロフィール

    • URL

      http://www.saitama-med.ac.jp/uinfo/riumachi/staff/y_araki.html

    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2019-04-18   Modified: 2024-01-30  

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