Elucidation of pathological control mechanism of rheumatoid arthritis by interaction between enteric nervous system and immune system and development of novel treatment

• Project/Area Number: 19K08917
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: Dokkyo Medical University
• Principal Investigator: Maezawa Reika 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (20322406)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 有馬 雅史 獨協医科大学, 医学部, 教授 (00202763) ; 幡野 雅彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (20208523) ; 倉沢 和宏 獨協医科大学, 医学部, 教授 (30282479)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 関節リウマチ / 腸管神経 / 腸管免疫 / NCX / 自己免疫疾患

Outline of Research at the Start

関節リウマチ（RA）においても腸内細菌叢の不均衡（dysbiosis）による免疫機構の異常が深く関与することが考えられている．申請者らは神経堤細胞に特異的に発現する遺伝子Ncxのノックアウト（KO）マウスの腸管における一酸化窒素（NO）産生ニューロンの増加に伴う腸内細菌叢のdysbiosisおよび炎症性腸疾患が誘導されることに着目した．本研究ではNcx-Koマウスの関節炎モデルを解析することによって，RAおよび自己免疫機構が関連すると考えられる関節炎の発症・維持機構における腸管の神経・免疫系制御機構やNOの役割を解明する．

Outline of Final Research Achievements

It has been presumed that intestinal immune abnormalities caused by changes in the intestinal microbiota (dysbiosis) are involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. In this study, we analyzed the role of the Ncx gene in autoimmune arthritis using Ncx-KO mice and SKG mice, a model of autoimmune disease, focusing on the presence of dysbiosis in the intestinal tract with increased nitric oxide production in mice due to Ncx gene deletion. Contrary to expectations, Ncx deficiency resulted in milder arthritis in SKG-mice. This study suggests that the Ncx gene is involved in the regulation of the pathogenesis of autoimmune arthritis in addition to dysbiosis. However, the mechanism is still not fully understood, and further studies are ongoing.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究において，マウスの関節炎モデルの解析により腸管の一酸化窒素産生神経細胞の増加が関節リウマチ様関節炎の重症度に関与することや，腸内の環境変化が過剰免疫システムの誘導に関与すること可能性が示唆された．今までに，関節リウマチの発症について腸内細菌叢と一酸化窒素の腸内産生を関連付けて着目した研究は国内外において報告されていない．一酸化窒素の産生の機能調節が新規の治療開発につながる可能性に着目した本研究の成果は，関節リウマチなど自己免疫性関節炎の新規治療法の開発に大いに貢献し，さらに様々な免疫性疾患の病態の分子メカニズムの解明や新規分子標的治療法の開発へとつながることが期待される．

Research Products

• [Presentation] 生物学的製剤使用中関節リウマチに合併する間質性肺炎の増悪因子の検討 (2021)
  • Author(s): 田中 彩絵, 大和田 高義, 清水 彩,高瀬 賀子,吉田 雄飛, 長谷川 杏奈, 高村 雄太, 宮尾 智之, 永澤 潤哉,山﨑 龍太郎, 新井 聡子, 前澤 玲華, 有馬 雅史,倉沢 和宏
  • Organizer: 65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 関節リウマチIP急性増悪の予後と関連する発症前に存在する異常・因子の同定 (2021)
  • Author(s): 宮尾 智之, 倉沢 和宏, 吉田 雄飛, 高瀬 賀子,清水 彩,檜山 知佳, 長谷川 杏奈, 高村 雄太, 山﨑 龍太郎, 田中 彩絵,新井 聡子, 大和田 高義, 前澤 玲華, 有馬 雅史
  • Organizer: 65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 関節リウマチと臨床診断され治療された患者の手足X線検査による関節リウマチ診断の再確認 (2021)
  • Author(s): 大和田 高義,尾辻 尚龍, 田中 彩絵, 佐藤 英幸,館脇 正充,平田 博国,杉山 公美弥,有馬 雅史,倉沢 和宏
  • Organizer: 65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] A患者の10年間における肺病変発症とそのリスク因子の解析 (2021)
  • Author(s): 高村 雄太, 倉沢 和宏, 吉田 雄飛,高瀬 賀子,清水 彩,長谷川 杏奈,宮尾 智之, 山﨑 龍太郎,田中 彩絵, 大和田 高義, 前澤 玲華, 有馬 雅史
  • Organizer: 65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] TCZ might be a risk factor for worsening of ILD, particularly of chronic ILD. (2020)
  • Author(s): Tanaka A, Owada T, Hasegawa A, Hiyama T, Takamura Y, Miyao T, Yamazaki R, Arai S, Maezawa R, Arima M, Kurasawa K.
  • Organizer: EULAR (European League Against Rheumatism)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The Association Between Continuous Decreases in Serum RF Titers and Radiographic Remission of Joint Damage in RA Patients Treated with Biological or Targeted Synthetic DMARDs. (2020)
  • Author(s): Owada T, Tanaka A, Hirata H, Arima M, Fukushima Y, Kurasawa K.
  • Organizer: ACR (American College of Rheumatology’s Annual Meeting)
  • Int'l Joint Research