Study on experimental treatment of influenza pneumonia using novel innate immune receptor ligands

• Project/Area Number: 19K08935
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54030:Infectious disease medicine-related
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: Uematsu Takayuki 北里大学, 北里大学メディカルセンター, 室長補佐 (90414060)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: インフルエンザウイルス / 自然免疫 / 呼吸器感染症 / シグナル伝達 / 感染症 / 免疫学 / ITAM関連受容体

Outline of Research at the Start

インフルエンザウイルス（IFV）に感染した場合、しばしば免疫系が過剰に活性化してしまうことが知られている。私たちの研究により、免疫担当細胞の一つであるマクロファージに発現する新しい受容体IgSFR2が、IFVを認識することが明らかになった。加えて、IgSFR2は単なる病原体センサーとして機能するだけではなく、IFVが細胞に感染する際のウイルス受容体として働く可能性が示唆されている。そこで、本研究ではIgSFR2のIFV受容体としての機能について明らかにするとともに、IFV感染モデルマウスを用いた検討により、IFV感染症の重篤例にみられるインフルエンザ肺炎の新たな治療法開発を目指す。

Outline of Final Research Achievements

Our previous studies have shown that IgSFR2, a novel innate immune receptor, binds influenza virus (IFV) hemagglutinin in a glycosylation-dependent manner. Therefore, in this study, we mainly investigated whether in vivo functional inhibition of IgSFR2 could experimentally treat influenza pneumonia. The results showed that viral titers in the lungs of IFV-infected mouse models treated with the IgSFR2 ligand, glycosylation motif, were significantly reduced compared to the experimental control group. Analysis using CT for experimental animals also revealed that the development of lung tissue damage was also significantly suppressed.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

今後、IFV感染モデルマウスに対するIgSFR2リガンド投与条件の最適化を行うことにより、IFV感染症の重篤例などにみられるインフルエンザ肺炎の新たな基礎的治療アプローチを開発することができると期待される。また、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の原因であるSARS-CoV-2の表層に存在するSタンパクも豊富な糖鎖修飾を受けることが知られている。このため、IFVと同様にSARS-CoV-2に対するIgSFR2依存的なウイルス認識機構が成立する可能性も示唆されることから、本研究を発展させることにより、COVID-19に対する基礎的治療アプローチをも提供できる可能性があると考えている。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Emory University/Harvard University/University of Washington(米国)
• [Int'l Joint Research] University of Washington(米国)
• [Journal Article] TREM2 is a receptor for non-glycosylated mycolic acids of mycobacteria that limits anti-mycobacterial macrophage activation. (2021)
  • Author(s): Iizasa, E., Chuma, Y., Uematsu, T., Kubota, M., Kawaguchi, H., Umemura, M., Toyonaga, K., Kiyohara, H., Yano, I., Colonna, M., Sugita, M., Matsuzaki, G., Yamasaki, S., Yoshida, H., Hara, H.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12 Issue: 1 Pages: 2299-2314
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22620-3
  • NAID: 120007170570
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Erythropoietin production by the kidney and the liver in response to severe hypoxia evaluated by Western blotting with deglycosylation (2020)
  • Author(s): Yukiko Yasuoka, Takashi Fukuyama, Yuichiro Izumi, Yushi Nakayama, Hideki Inoue, Kengo Yanagita, Tomomi Oshima, Taiga Yamazaki, Takayuki Uematsu 2, Noritada Kobayashi 2, Yoshitaka Shimada 5, Yasushi Nagaba, Masashi Mukoyama, Tetsuro Yamashita, Yuichi Sato, Jeff M Sands, Katsumasa Kawahara, Hiroshi Nonoguchi
  • Journal Title: Physiol Rep. Volume: 12 Issue: 12
  • DOI: 10.14814/phy2.14485
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Differentiation of endogenous erythropoietin and exogenous ESAs by Western blotting. (2020)
  • Author(s): Yasuoka Y, Fukuyama T, Izumi Y, Yamashita T, Nakayama Y, Inoue H, Yanagita K, Oshima T, Yamazaki T, Uematsu T, Kobayashi N, Shimada Y, Nagaba Y, Mukoyama M, Sato Y, Sands JM, Kawahara K, Nonoguchi H.
  • Journal Title: Heliyon. Volume: 6 Issue: 11 Pages: e05389-e05389
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e05389
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Characterization of IL-17-producing T helper cells-like autoreactive T cells in aged mice (2019)
  • Author(s): Takayuki Uematsu, Tomoko Fujita, Noritada Kobayashi
  • Journal Title: Experimental Animals Volume: 68 Issue: 4 Pages: 483-490
  • DOI: 10.1538/expanim.19-0002
  • NAID: 130007742206
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] TREM2は非糖鎖付加ミコール酸を認識し、抗結核免疫応答を抑制する (2021)
  • Author(s): 飯笹英一、中馬康志、植松崇之、久保田未央、川口博明、梅村正幸、豊永憲司、清原秀泰、矢野郁也、Marco Colonna、杉田昌彦、松崎吾朗、山崎晶, 吉田裕樹、原博満
  • Organizer: 第32回日本生体防御学会学術総会
• [Presentation] TREM2は非糖鎖付加ミコール酸を認識し、マクロファージの抗抗酸菌免疫応答を抑制する (2021)
  • Author(s): 飯笹英一、中馬康志、植松崇之、久保田未央、川口博明、梅村正幸、豊永憲司、清原秀康、矢野郁也、Marco Colonna、杉田昌彦、松崎吾朗、山崎晶、吉田裕樹、原博満
  • Organizer: 第85回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [Book] 小児リウマチ学 (2020)
  • Author(s): 伊藤、森 雅亮、日本小児リウマチ学会
  • Total Pages: 328
  • Publisher: 朝倉書店
  • ISBN: 9784254322583