敗血症患者の腎機能に合わせたメロペネム薬物動態解析モデルの確立とその評価

Research Project

Project/Area Number	19K08963
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 54030:Infectious disease medicine-related
Research Institution	Showa University
Principal Investigator	大林真幸昭和大学, 薬学部, 准教授 (70349041)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000) Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000) Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords	敗血症 / メロペネム / 薬物動態 / ARC / クレアチニンクリアランス / 母集団薬物動態モデル / MIC / PPK
Outline of Research at the Start	敗血症患者の治療薬として腎排泄型のメロペネム（MEPM)が投与されている。近年、集中治療領域において入院患者の腎クリアランスが過剰に増大した Augmented Renal Clearance が問題視されている。これまでにARC状態の敗血症患者は、腎機能正常者に比べてMEPM血中濃度が顕著に低下し、十分な効果が得られないことが示唆されている。しかし、このような患者に対するMEPM投与量の調節方法は確立されていない。したがって、患者個々の腎機能に合わせたMEPMの投与設計を行うために必要な母集団薬物動態モデルを構築し、ARC病態下の患者におけるMEPMの最適投与方法の確立を目指す。
Outline of Annual Research Achievements	敗血症患者の病態生理の変化により、クレアチニンクリアランス（CCr）や薬物動態パラメータは著しい影響を受ける。しかし、実測CCrを用いて敗血症患者の腎機能を評価した報告は少ない。そこで、本研究では実測CCrを用いて敗血症患者のメロペネム（MEPM）母集団薬物動態（PPK）モデルを構築し、Monte Carlo Simulationにより様々な腎機能に基づいた最適な投与方法を検討した。 MEPMを投与された敗血症患者を対象に前向き観察研究を行った。血液サンプルと臨床情報を用いてPPKモデルを構築し、各レジメンについてMonte Carlo Simulationを行い、目標達成確率（PTA）を算出した。PTAが90%以上である投与レジメンを最適と判断した。 31 人の患者から 100 サンプルを収集した。実測CCrを共変量として含む2-compartment modelがMEPMの薬物動態を最も良く反映した。 50%T>MIC 4 mg/mLの場合、 CCr 85-129 mL/minでは1回1 g 1日3回3 hr延長投与、 CCr>130 mL/minでは1日3 g 24 hr持続投与が必要であることが示された。本モデルは、実測CCrを用いて腎機能を正確に評価することにより敗血症患者のMEPM濃度を正確に予測できた。CCr>85mL/minの場合、50%T>MIC 4 mg/mLのPTAを達成するためには投与時間の延長が必要であり、特にCCr>130mL/minの場合、24時間持続投与の必要性が明らかになった。このことからARC病態下の患者におけるMEPMの最適投与方法を示すことができた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 2022年度は昨年度に引き続き、新型コロナウイルス感染症の影響で、研究協力施設の臨床業務の負担増加など医療環境の変化に伴い、研究を実施する上で支障が生じた。
Strategy for Future Research Activity	ARC状態下の敗血症患者をできる限り多く対象として、腎機能が亢進している患者の場合における本モデルの妥当性を含めて検証していく予定である。