• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to previous page

Study of the mechanism in the development of destructive thyroiditis induced by anti-PD-1 antibody

Research Project

Project/Area Number 19K08976
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

Iwama Shintaro  名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (00733536)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 有馬 寛  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50422770)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords甲状腺炎 / PD-1 / 免疫チェックポイント / 免疫関連有害事象 / 内分泌障害 / 抗CTLA-4 / 抗PD-1
Outline of Research at the Start

免疫チェックポイント阻害薬を用いたがん免疫療法では、自己免疫機序が想定される免疫関連有害事象(irAEs)の発生が課題であるが、発症機序は不明で、有用な動物モデルもないのが現状である。最も広く使用されている抗PD-1抗体では、irAEsとして甲状腺機能異常症の頻度が高い。
本課題では、抗PD-1抗体誘発甲状腺炎マウスモデルを開発し、甲状腺irAEs発症に関与する特異的リンパ球を同定する。甲状腺およびその他のirAEs患者検体においてマウスモデルの結果を検証し、ヒトのirAEsに共通する炎症発症機構を解明する。
irAEsの発症機序を解明し、がん免疫療法の発展および自己免疫疾患の病態解明へ繋げる。

Outline of Final Research Achievements

Anti-PD-1 antibodies (PD-1-Ab) often cause destructive thyroiditis (DT). However, the T cell subsets involved in this situation remain unclear. PD-1-Ab injections after immunization with thyroglobulin induced DT. DT was completely prevented by previous depletion of CD4 T cells. The frequencies of central and effector memory CD4 T cell subsets were increased in mice with DT compared with controls. CD4 T cells expressed granzyme B in thyroid glands in mice with DT. Adoptive transfer of CD4 T cells from cervical lymph nodes in mice developing DT caused destruction of thyroid follicular architecture in the recipient mice. Flow cytometric analyses showed that the frequencies of central and effector memory CD4 T cells expressing the cytotoxic marker CD27 were higher in peripheral blood collected from patients with DT induced by PD-1-Ab versus those without. These data suggest a critical role for cytotoxic memory CD4 T cells in the pathogenesis of DT induced by PD-1-Ab.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

免疫チェックポイント阻害薬は細胞傷害作用を有するCD8陽性T細胞の活性化を介して抗腫瘍作用を発揮するが、免疫機序の関与する有害事象(irAEs)の発生が問題となっている。本研究より、抗PD-1抗体による破壊性甲状腺炎の発症には細胞傷害作用を示すCD4陽性T細胞が必須の役割を果たしていることが明らかとなった。本結果は、現在広く使用されている抗PD-1抗体による副作用の機序の解明およびその予防法の確立に繋がる成果と考えられる。

Report

(4 results)
  • 2021 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (53 results)

All 2021 2020 2019

All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 3 results) Presentation (26 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 20 results) Book (17 results)

  • [Journal Article] CD4+ T cells are essential for the development of destructive thyroiditis induced by anti-PD-1 antibody in thyroglobulin-immunized mice2021

    • Author(s)
      Yasuda Y, Iwama S, Sugiyama D, Okuji T, Kobayashi T, Ito M, Okada N, Enomoto A, Ito S, Yan Y, Sugiyama M, Onoue T, Tsunekawa T, Ito Y, Takagi H, Hagiwara D, Goto M, Suga H, Banno R, Takahashi M, Nishikawa H, Arima H.
    • Journal Title

      Science Translational Medicine

      Volume: 13 Issue: 593

    • DOI

      10.1126/scitranslmed.abb7495

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Increased Risk of Thyroid Dysfunction by PD-1 and CTLA-4 Blockade in Patients Without Thyroid Autoantibodies at Baseline2021

    • Author(s)
      Iwama S, Kobayashi T, Arima H, et al.
    • Journal Title

      The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism

      Volume: 107 Issue: 4 Pages: e1620-e1630

    • DOI

      10.1210/clinem/dgab829

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Clinical Characteristics, Management, and Potential Biomarkers of Endocrine Dysfunction Induced by Immune Checkpoint Inhibitors2021

    • Author(s)
      Iwama Shintaro、Kobayashi Tomoko、Arima Hiroshi
    • Journal Title

      Endocrinology and Metabolism

      Volume: 36 Issue: 2 Pages: 312-321

    • DOI

      10.3803/enm.2021.1007

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 下垂体の免疫関連有害事象2021

    • Author(s)
      岩間信太郎、有馬寛
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 276 Pages: 782-785

    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Journal Article] 特集:内分泌疾患と電解質異常 トピックスⅠ:低ナトリウム血症と内分泌疾患2020

    • Author(s)
      岩間信太郎、有馬寛
    • Journal Title

      日本内科学会雑誌

      Volume: 109 Pages: 705-711

    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Journal Article] 免疫チェックポイント阻害薬による内分泌障害2020

    • Author(s)
      小林朋子、岩間信太郎、有馬寛
    • Journal Title

      臨床消化器内科

      Volume: 35 Pages: 506-510

    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Journal Article] 低ナトリウム血症、高ナトリウム血症2020

    • Author(s)
      岩間信太郎、有馬寛
    • Journal Title

      今日の診断指針第8版

      Volume: - Pages: 107-110

    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Journal Article] 下垂体機能障害(コンサルとされた視点から)2020

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Journal Title

      免疫チェックポイント阻害薬実践ガイドブック

      Volume: - Pages: 99-102

    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Journal Article] Anti-thyroid antibodies and thyroid echo pattern at baseline as risk factors for thyroid dysfunction induced by anti-programmed cell death-1 antibodies: a prospective study2020

    • Author(s)
      Okada Norio、Iwama Shintaro、Kiyoi Hitoshi、Gotoh Momokazu、Ando Yuichi、Akiyama Masashi、Hasegawa Yoshinori、Arima Hiroshi
    • Journal Title

      British Journal of Cancer

      Volume: 122 Issue: 6 Pages: 771-777

    • DOI

      10.1038/s41416-020-0736-7

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Management of immune-related adverse events in endocrine organs induced by immune checkpoint inhibitors: clinical guidelines of the Japan Endocrine Society2019

    • Author(s)
      Arima Hiroshi、Iwama Shintaro、Inaba Hidefumi、Ariyasu Hiroyuki、Makita Noriko、Otsuki Michio、Kageyama Kazunori、Imagawa Akihisa、Akamizu Takashi
    • Journal Title

      Endocrine Journal

      Volume: 66 Issue: 7 Pages: 581-586

    • DOI

      10.1507/endocrj.EJ19-0163

    • NAID

      130007684340

    • ISSN
      0918-8959, 1348-4540
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 内分泌irAEの特徴と高リスクマーカー2021

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      第109回日本泌尿器科学会総会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Meet the Expert 1/免疫チェックポイント阻害薬関連 内分泌irAEsのバイオマーカーと発症機序2021

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      第31回臨床内分泌代謝Update
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] コスミック研究創成賞受賞講演/抗PD-1抗体誘発破壊性甲状腺炎マウスモデルの開発と発症機序の解明2021

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      第64回日本甲状腺学会学術集会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 抗PD-1抗体による甲状腺障害の基礎と臨床2021

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      第64回日本甲状腺学会学術集会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] がん免疫療法エキスパートセミナー/「内分泌」 irAEを学ぶ2021

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      日本臨床腫瘍学会がん免疫療法エキスパートセミナー
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] トランスレーショナルリサーチシンポジウム/抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体による 下垂体機能低下症の病型とバイオマーカー2021

    • Author(s)
      岩間信太郎、有馬寛
    • Organizer
      第47回日本神経内分泌学会学術集会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 川上賞受賞講演/自己免疫が関与する下垂体疾患の研究2021

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      第47回日本神経内分泌学会学術集会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 内分泌障害の臨床像と発症予測2021

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      第59回日本癌治療学会学術集会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 下垂体炎の鑑別2021

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      第94回日本内分泌学会学術総会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 抗PD-1抗体既治療非小細胞肺癌における抗PD-L1抗体治療の有用性の検討2020

    • Author(s)
      石井 あずさ, 田中 一大, 榊原 利博, 松井 利憲, 小林 朋子, 岩間 信太郎, 進藤 有一郎, 森瀬 昌宏, 若原 恵子, 有馬 寛, 橋本 直純
    • Organizer
      第117回日本内科学会総会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 免疫チェックポイント阻害薬による甲状腺機能異常2020

    • Author(s)
      岩間信太郎、有馬寛
    • Organizer
      第93回日本内分泌学会学術総会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 甲状腺の内部エコー不均一は甲状腺自己抗体陽性者における抗PD-1抗体関連甲状腺障害の高リスクマーカーとなる2020

    • Author(s)
      岡田則男、岩間信太郎、伊藤雅晃、奥地剛之、小林朋子、安田康紀、有馬寛
    • Organizer
      第93回日本内分泌学会学術総会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 免疫チェックポイント阻害薬による下垂体障害に関連する自己抗体の網羅的解析2020

    • Author(s)
      奥地剛之、岩間信太郎、杉山大介、伊藤雅晃、 岡田則男、小林朋子、安田康紀、西川博嘉、有馬寛
    • Organizer
      第93回日本内分泌学会学術総会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 免疫チェックポイント阻害薬による内分泌障害 ~甲状腺障害・下垂体障害・1型糖尿病の対処法~2020

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      第28回日本乳癌学会学術総会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 免疫チェックポイント製剤使用時における irAEマネジメント ~内分泌障害に関して・内分泌代謝科専門医の立場から~2020

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      第58回日本癌治療学会学術集会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 免疫チェックポイント阻害薬と内分泌代謝障害2020

    • Author(s)
      岩間信太郎、有馬寛
    • Organizer
      第30回臨床内分泌代謝Update
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 自己免疫と炎症が関与する 視床下部下垂体疾患の研究2020

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      第30回臨床内分泌代謝Update
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 抗PD-1抗体による破壊性甲状腺炎の発症に関与するリンパ球分画の同定2020

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      第63回日本甲状腺学会学術集会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 免疫チェックポイント阻害薬による下垂体機能低下症の基礎と臨床2019

    • Author(s)
      岩間信太郎、有馬寛
    • Organizer
      第92回 日本内分泌学会学術総会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 抗PD-1抗体誘発甲状腺炎マウスモデルの開発とリンパ球動態の解析2019

    • Author(s)
      岩間信太郎,安田康紀,奥地剛之,杉山大介,岡田則男,小林朋子,西川博嘉,有馬寛
    • Organizer
      第92回 日本内分泌学会学術総会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] 日韓内分泌学会特別口演セッション/Plenary Oral Session/Anti-pituitary antibodies in pituitary diseases2019

    • Author(s)
      Shintaro Iwama
    • Organizer
      第92回 日本内分泌学会学術総会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Adverse events in pituitary and thyroid glands induced by immune checkpoint inhibitors2019

    • Author(s)
      Shintaro Iwama
    • Organizer
      The 7th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 内科医の立場から: 知っておくべき内分泌副作用と対処法2019

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      第73回国立病院総合医学会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 免疫チェックポイント阻害薬による甲状腺機能異常症の臨床像、高リスク因子、発症機序2019

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      第29回臨床内分泌代謝Update in Kochi
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 免疫チェックポイント阻害剤による内分泌有害事象のマネジメント -名古屋大学医学部附属病院での取組み-2019

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      第60回日本肺癌学会学術集会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 内分泌関連の有害事象とその対策2019

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Organizer
      第60回日本肺癌学会学術集会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Invited
  • [Book] 糖尿病・内分泌代謝科/自己免疫性視床下部下垂体炎および関連疾患の病因と病態2021

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Total Pages
      716
    • Publisher
      科学評論社
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Book] Medical Practice/免疫チェックポイント阻害薬による副作用を事前に予測する2021

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Total Pages
      152
    • Publisher
      文光堂
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Book] 下垂体疾患診療マニュアル改訂第3版/中枢性尿崩症2021

    • Author(s)
      岩間信太郎、有馬寛
    • Total Pages
      315
    • Publisher
      診断と治療社
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Book] 日本医事新報/私の治療/免疫チェックポイント阻害薬による内分泌代謝異常2021

    • Author(s)
      岩間信太郎、有馬寛
    • Total Pages
      80
    • Publisher
      日本醫事新報社
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Book] 日本医師会雑誌 内分泌疾患・糖尿病・代謝疾患―診療のエッセンス/免疫チェックポイント阻害薬の副作用としての内分泌疾患2021

    • Author(s)
      岩間信太郎、有馬寛
    • Total Pages
      352
    • Publisher
      日本医師会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Book] 最新ガイドラインに基づく代謝・内分泌疾患 診療指針 2021-’22/免疫チェックポイント阻害薬治療に関連した内分泌疾患2021

    • Author(s)
      岩間信太郎、有馬寛
    • Total Pages
      512
    • Publisher
      総合医学社
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Book] 医療/免疫チェックポイント阻害薬による有害事象:知っておくべき内分泌障害2021

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Total Pages
      87
    • Publisher
      国立医療学会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Book] 臨床検査/電解質異常をきたす内分泌疾患 ナトリウム異常と内分泌疾患2021

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Total Pages
      798
    • Publisher
      医学書院
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Book] 日本臨牀「皮膚悪性腫瘍(第2版)上」/irAEの治療-下垂体機能低下症2021

    • Author(s)
      岩間信太郎
    • Total Pages
      517
    • Publisher
      日本臨床社
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Book] 癌と化学療法2020

    • Author(s)
      岩間 信太郎
    • Publisher
      癌と化学療法社
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Book] Medical Practice2020

    • Author(s)
      岩間 信太郎
    • Publisher
      文光堂
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Book] 日本内科学会雑誌2019

    • Author(s)
      有馬 寛, 小林 朋子, 岩間 信太郎
    • Publisher
      日本内科学会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Book] リウマチ科2019

    • Author(s)
      岩間 信太郎
    • Publisher
      科学評論社
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Book] 腫瘍内科2019

    • Author(s)
      岩間 信太郎
    • Publisher
      科学評論社
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Book] 内分泌・糖尿病・代謝内科2019

    • Author(s)
      岩間 信太郎
    • Publisher
      科学評論社
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Book] 内科2019

    • Author(s)
      岩間 信太郎
    • Publisher
      南江堂
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Book] 内分泌・糖尿病・代謝内科2019

    • Author(s)
      小林 朋子, 岩間 信太郎, 有馬 寛
    • Publisher
      科学評論社
    • Related Report
      2019 Research-status Report

URL: 

Published: 2019-04-18   Modified: 2023-01-30  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi