| Project/Area Number |
19K08985
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小寺 義男 北里大学, 理学部, 教授 (60265733)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | LRRK2 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究ではLRRK2遺伝子変異に起因する糖代謝異常と中枢神経変性のクロストークによるPD発症メカニズムを明らかにするため、以下の解析を３年計画で行う。(１)高脂肪食摂取によるLRRK2遺伝子改変マウスの代謝・内分泌系の変化の解析、(２)脂肪細胞を対象にしたLRRK2による糖代謝調節機構の解析、(３) LRRK2変異と高脂肪食摂取の相互作用によるPDの中枢神経病態の解析。本研究では、分子生物学的手法に加えて、プロテオミクスや生理学的手法を駆使することで、生体レベルから分子レベルまで統合的に解析できる体制を構築している。
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| Outline of Final Research Achievements |
Epidemiological studies link glucose metabolism abnormalities to LRRK2-associated Parkinson's disease (PD). We investigated LRRK2's impact on HFD-induced glucose intolerance using Lrrk2-knockout (KO) mice. Surprisingly, HFD-fed KO mice showed improved glucose tolerance compared to WT mice. HFD-induced imbalances in insulin, leptin, and adiponectin levels were ameliorated in KO mice. Lrrk2 expression was high in adipose tissues, surpassing other insulin-related tissues. HFD increased Lrrk2 expression and phosphorylation of its substrates Rab8a and Rab10 in WT mice. In 3T3-L1 adipocytes, a LRRK2 inhibitor enhanced insulin-dependent Glut4 membrane translocation and glucose uptake. We conclude that heightened LRRK2 kinase activity in adipose tissue exacerbates glucose intolerance by inhibiting Rab8- and Rab10-mediated Glut4 translocation.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究の成果は、LRRK2関連のパーキンソン病とグルコース代謝異常の関連性を明らかにした。特に、LRRK2の存在が高脂肪食によるグルコース不耐症に影響を与えることを初めて示した。これは、PDの発症や進行の理解に重要であり、新たな治療法や予防法の開発につながる可能性がある。また、脂肪組織におけるLRRK2の役割の解明は、肥満や糖尿病などのメタボリック疾患に関する知見にも貢献することが期待される。社会的には、PD患者の管理や予防に役立ち、患者の生活の質を向上させることが期待される。さらに、メタボリック疾患の予防においても重要な情報を提供することができる。
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