Elucidation of the function of CRNDE associated with invasiveness and proliferation in ACTH-producing pituitary adenomas

• Project/Area Number: 19K09003
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: Fukuoka Hidenori 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (80622068)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 裕 神戸大学, 医学研究科, 客員教授 (70301281) ; 山田 正三 (財)冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (80260131) ; 青井 貴之 神戸大学, 科学技術イノベーション研究科, 教授 (00546997)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: Cushing病 / 腫瘍浸潤性 / CRNDE / lncRNA / 3Dスフェロイド / 下垂体腺腫 / CAPTEM / クッシング病 / オルガノイド / 長鎖ノンコーディングNRA

Outline of Research at the Start

ACTH産生下垂体腺腫（ACTHoma）の中でも浸潤性の高い腫瘍は治療に難渋することが多いがその機序は不明である。我々は、ヒトACTHoma術後検体を用いたトランスクリプトーム解析により浸潤性、増殖性と関連するlncRNAとしてCRNDEを同定し、その機能解析研究モデルとして、ACTHomaオルガノイド株を樹立した。本研究ではレンチウイルスベクターを用いたCRNDE遺伝子導入オルガノイド、CRISPR/Cas9を用いたCRNDEノックアウトオルガノイドを作成し、その浸潤性、増殖性を評価する。またRIP-seq法を用い、CRNDEに結合するRNAを網羅的に解析し、その分子機序を明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

Cushing disease, which caused by ACTH producing pituitary adenomas (ACTHomas), is primary treated by surgical tumor resection. However, the remission rate of large or invasive tumor is not so high, and still in clinically challenging. This study aims to elucidate the genetic factor associated with invasiveness in these tumors.
We identified lncRNA CRNDE by comprehensive transcriptome analysis using surgically resected tumors as associated factor with tumor aggressiveness. We analyzed the function of CRNDE in ACTHomas using 3 dimensional culture system (spheroid culture). In the mean time, spheroid culture was constructed for treatment-resistant pituitary adenomas, including GHomas and PRLomas, and its significance as a model for confirming drug responsiveness was clarified.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ACTHomaにおける浸潤性を規定している分子についてはほとんど明らかになっておらず、本分子の同定により、ACTHomaの臨床に与えるインパクトとして、3つの点が考えられる。まずACTHomaの浸潤性を予測する因子としての意義、次に治療標的となる可能性、さらに治療モニターとしての意義である。また、現在鑑別診断の困難である異所性ACTH症候群との鑑別バイオマーカーとしての有用性も期待される。また、下垂体腺腫術後検体を用いたスフェロイド培養系は薬剤反応性を予測するツールとして有用であることが明らかとなり、今後薬剤選択におけるツールとして臨床応用が可能かもしれない。

Research Products

• [Journal Article] Immune checkpoint inhibitor-related hypophysitis (2022)
  • Author(s): Mizukoshi Tadashi、Fukuoka Hidenori、Takahashi Yutaka
  • Journal Title: Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism Volume: Epub ahead of print Issue: 3 Pages: 101668-101668
  • DOI: 10.1016/j.beem.2022.101668
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Responsiveness to DDAVP in Cushing’s disease is associated with USP8 mutations through enhancing AVPR1B promoter activity (2022)
  • Author(s): Shichi Hiroki、Fukuoka Hidenori、Kanzawa Maki、Yamamoto Masaaki、Yamamoto Naoki、Suzuki Masaki、Urai Shin、Matsumoto Ryusaku、Kanie Keitaro、Fujita Yasunori、Bando Hironori、Iguchi Genzo、Inoshita Naoko、Yamada Shozo、Takahashi Yutaka、Ogawa Wataru
  • Journal Title: Pituitary Volume: Epub ahead of print Issue: 3 Pages: 496-507
  • DOI: 10.1007/s11102-022-01220-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Temozolomide and capecitabine treatment for an aggressive somatotroph pituitary tumor: A case report and literature review (2022)
  • Author(s): Atsushi Ishida, Hiroki Shichi, Hidenori Fukuoka, Hideki Shiramizu, Naoko Inoshita, Shozo Yamada
  • Journal Title: Frontiers in Oncology Volume: Epub ahead of print
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 特集 内分泌疾患2 Part 2 どこまでを専門家がみて,どこから総合内科医がみるのか? 9.下垂体:②下垂体卒中,視床下部･下垂体炎 (2021)
  • Author(s): 福岡 秀規
  • Journal Title: Hospitalist Volume: 9 Issue: 2 Pages: 425-429
  • DOI: 10.11477/mf.3103900915
  • ISSN: 2188-0409, 2189-6429
  • Year and Date: 2021-12-22
• [Journal Article] 特集 意外と知られていない⁉ 自科の常識･他科の非常識 第10章:内分泌 先端巨大症を疑ったらGHでなくIGF-Ⅰでスクリーニングを行う (2021)
  • Author(s): 蟹江 慶太郎、福岡 秀規
  • Journal Title: 内科 Volume: 128 Issue: 3 Pages: 698-700
  • DOI: 10.15106/j_naika128_698
  • ISSN: 0022-1961, 2432-9452
  • Year and Date: 2021-09-01
• [Journal Article] 特集 日常診療で内分泌疾患を見逃さない! 代表的内分泌疾患 【下垂体疾患】 プロラクチノーマ-月経異常を見逃さない! (2021)
  • Author(s): 坂東 弘教、福岡 秀規
  • Journal Title: medicina Volume: 58 Issue: 9 Pages: 1355-1359
  • DOI: 10.11477/mf.1402227755
  • ISSN: 0025-7699, 1882-1189
  • Year and Date: 2021-08-10
• [Journal Article] Efficacy of temozolomide combined with capecitabine (CAPTEM) on refractory prolactinomas as assessed using an ex vivo 3D spheroid assay (2021)
  • Author(s): Ishida Atsushi、Shichi Hiroki、Fukuoka Hidenori、Inoshita Naoko、Ogawa Wataru、Yamada Shozo
  • Journal Title: Pituitary Volume: 25 Issue: 2 Pages: 238-245
  • DOI: 10.1007/s11102-021-01192-x
• [Journal Article] Pituitary Society Delphi Survey: An international perspective on endocrine management of patients undergoing transsphenoidal surgery for pituitary adenomas (2021)
  • Author(s): Tritos Nicholas A.、Fazeli Pouneh K.、McCormack Ann, for the “Pituitary Society Delphi Collaborative Group”
  • Journal Title: Pituitary Volume: 25 Issue: 1 Pages: 64-73
  • DOI: 10.1007/s11102-021-01170-3
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Aggressive Cushing’s Disease: Molecular Pathology and Its Therapeutic Approach (2021)
  • Author(s): Yamamoto Masaaki、Nakao Takahiro、Ogawa Wataru、Fukuoka Hidenori
  • Journal Title: Frontiers in Endocrinology Volume: 12 Pages: 650791-650791
  • DOI: 10.3389/fendo.2021.650791
  • NAID: 120007115799
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tumor shrinkage by metyrapone in Cushing's disease exhibiting glucocorticoid-induced positive feedback (2021)
  • Author(s): Yasutaka Tsujimoto, Hiroki Shichi, Hidenori Fukuoka, Masaaki Yamamoto, Itsuko Sato, Takamitsu Imanishi, Tomoaki Nakamura, Naoko Inoshita, Atsushi Ishida, Shozo Yamada, Yutaka Takahashi, Kazuo Chihara
  • Journal Title: Journal of the Endocrine Society Volume: 5 Issue: 6
  • DOI: 10.1210/jendso/bvab055
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pituitary Neoplasm Nomenclature Workshop: Does Adenoma Stand the Test of Time? (2021)
  • Author(s): Ho Ken、Fleseriu Maria、Kaiser Ursula、Salvatori Roberto、Brue Thierry、Fukuoka Hidenori、Osamura Robert Y、Biermasz Nienke、Clemmons David R、Melmed Shlomo
  • Journal Title: Journal of the Endocrine Society Volume: 5 Issue: 3
  • DOI: 10.1210/jendso/bvaa205
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Share The Mechanisms Underlying Autonomous Adrenocorticotropic Hormone Secretion in Cushing's Disease. (2020)
  • Author(s): Fukuoka H, Shichi H, Yamamoto M, Takahashi Y.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 21 Issue: 23 Pages: 9132-9132
  • DOI: 10.3390/ijms21239132
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Share Patients with pheochromocytoma exhibit low aldosterone renin ratio-preliminary reports. (2020)
  • Author(s): Yamada T, Fukuoka H, Hosokawa Y, Odake Y, Yoshida K, Matsumoto R, Bando H, Okada Y, Hirota Y, Iguchi G, Ogawa W, Takahashi Y.
  • Journal Title: BMC Endocr Disord. Volume: 20 Issue: 1 Pages: 140-140
  • DOI: 10.1186/s12902-020-00620-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adrenal Corticomedullary Mixed Tumor Associated With the FGFR4-G388R Variant. (2020)
  • Author(s): Kanzawa M, Fukuoka H, Yamamoto A, Suda K, Shigemura K, Hara S, Imagawa N, Tsukamoto R, Aoyama Y, Nakamura Y, Fujisawa M, Ogawa W, Takahashi Y, Itoh T.
  • Journal Title: J Endocr Soc Volume: 4 Issue: 9
  • DOI: 10.1210/jendso/bvaa101
  • NAID: 120007002642
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The impact of adrenal tumor multidisciplinary team meetings on clinical outcomes. (2020)
  • Author(s): Fukuoka H, Shigemura K, Kanzawa M, Kanda T, Yamamoto M, Kitagawa K, Sakamoto M, Iguchi G, Ogawa W, Fujisawa M, Takahashi Y
  • Journal Title: Endocrine. Volume: 69 Issue: 3 Pages: 519-519
  • DOI: 10.1007/s12020-020-02361-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cardiac Myxoma Caused by Fumarate Hydratase Gene Deletion in Patient With Cortisol-Secreting Adrenocortical Adenoma (2020)
  • Author(s): Suda Kentaro、Fukuoka Hidenori、Yamazaki Yuto、Shigemura Katsumi、Mukai Miki、Odake Yukiko、Matsumoto Ryusaku、Bando Hironori、Takahashi Michiko、Iguchi Genzo、Fujisawa Masato、Oka Masahiro、Ono Katsuhiko、Chihara Kazuo、Sasano Hironobu、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • Journal Title: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Volume: 105 Issue: 6 Pages: 163-163
  • DOI: 10.1210/clinem/dgaa163
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Editorial: Targeted Therapy for Pituitary Adenomas (2019)
  • Author(s): Araki Takako、Cooper Odelia、Fukuoka Hidenori
  • Journal Title: Frontiers in Endocrinology Volume: 10 Pages: 358-358
  • DOI: 10.3389/fendo.2019.00358
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acromegaly caused by a somatotroph adenoma in patient with neurofibromatosis type 1 (2019)
  • Author(s): Hozumi Kaori、Fukuoka Hidenori、Odake Yukiko、Takeuchi Takehito、Uehara Tomoko、Sato Takeshi、Inoshita Naoko、Yoshida Kenichi、Matsumoto Ryusaku、Bando Hironori、Hirota Yushi、Iguchi Genzo、Taniguchi Masaaki、Otsuki Naoki、Nishigori Chikako、Kosaki Kenjiro、Hasegawa Tomonobu、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 66 Issue: 10 Pages: 853-857
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0035
  • NAID: 130007734469
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autoimmune Pituitary Disease: New Concepts With Clinical Implications (2019)
  • Author(s): Yamamoto Masaaki、Iguchi Genzo、Bando Hironori、Kanie Keitaro、Hidaka-Takeno Ryoko、Fukuoka Hidenori、Takahashi Yutaka
  • Journal Title: Endocrine Reviews Volume: 41 Issue: 2 Pages: 261-272
  • DOI: 10.1210/endrev/bnz003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Congenital pituitary hypoplasia model demonstrates hypothalamic OTX2 regulation of pituitary progenitor cells (2019)
  • Author(s): Matsumoto Ryusaku、Suga Hidetaka、Aoi Takashi、Bando Hironori、Fukuoka Hidenori、Iguchi Genzo、Narumi Satoshi、Hasegawa Tomonobu、Muguruma Keiko、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • Journal Title: Journal of Clinical Investigation Volume: 130 Issue: 2 Pages: 641-654
  • DOI: 10.1172/jci127378
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 当科におけるクッシング病患者の診療実態 (2022)
  • Author(s): 福岡秀規、山本雅昭、蟹江慶太郎、坂東弘教、志智大城、山本直希、本村悠馬、浦井伸、大井佑夏、佐々木百合子、高橋路子、井口元三、高橋裕、谷口理章、西岡宏、山田正三、小川渉
  • Organizer: 第28回日本間脳下垂体腫瘍学会
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害関連もしくはオピオイド誘発性副腎不全をきたした１例 (2022)
  • Author(s): 友藤清爾、坂東弘教、蟹江慶太郎、山本雅昭、福岡秀規、小川渉
  • Organizer: 第255回日本内科学会近畿地方会
• [Presentation] グルココルチコイド補充療法患者におけるCOVID-19ワクチン接種後のステロイドカバーに関する実態調査 (2022)
  • Author(s): 坂東弘教、山本雅昭、高橋路子、佐々木百合子、大井佑夏、穂積かおり、西影星二、浦井伸、志智大城、山本直希、鈴木正暉、蟹江慶太郎、福岡秀規、井口元三、小川渉
  • Organizer: 第28回日本間脳下垂体腫瘍学会
• [Presentation] 高濃度カテコラミンを含有した嚢胞性褐色細胞腫の1例 (2021)
  • Author(s): 堀川聖之輔, 蟹江慶太郎, 辻本泰貴, 坂東弘教, 山本雅昭, 廣田勇士, 福岡 秀規, 小川 渉
  • Organizer: 第254回日本内科学会近畿地方会
• [Presentation] paragangliomaとganglioneuromaの混合腫瘍の1例 (2021)
  • Author(s): 佐々木百合子、神澤真紀、山本雅昭、蟹江慶太郎、重村克巳、神田知紀、上田真莉子、坂東弘教、芳野啓、廣田勇士、藤澤正人、福岡秀規、小川渉
  • Organizer: 第25回日本臨床内分泌病理学会
• [Presentation] 重症筋無力症を合併した抗PIT-1下垂体炎の1例 (2021)
  • Author(s): 大井佑夏、浦井伸、山本雅昭、坂東弘教、稲葉惟子、蟹江慶太郎、井口元三、福岡秀規、小川渉
  • Organizer: 日本内分泌学会 第22回 近畿支部学術集会
• [Presentation] インスリン抗体の性質変化に伴いインスリン注射回数の変更を要した1型糖尿病の一例 (2021)
  • Author(s): 宮崎裕也,辻本泰貴,大井佑夏,芳野啓,坂東弘教,蟹江慶太郎,山本雅昭,福岡秀規,廣田勇士,小川 渉
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会近畿地方会
• [Presentation] paragangliomaとganglioneuromaの混合腫瘍の1例 (2021)
  • Author(s): 佐々木百合子、山本雅昭、神澤真紀、原琢人、原田健一、神田知紀、上田真莉子、蟹江慶太郎、芳野啓、坂東弘教、福岡秀規、廣田勇士、小川渉
  • Organizer: 日本内分泌学会 第31回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] 高濃度アスコルビン酸大量静脈注射後に持続皮下グルコース(CGM)測定値及び血糖自己測定(SMBG)値が血糖偽高値を示した1例 (2021)
  • Author(s): 影山 智子, 山本 あかね, 蟹江 慶太郎, 芳野啓, 坂東 弘教, 山本 雅昭, 福岡 秀規,廣田勇士, 小川渉
  • Organizer: 第58回日本糖尿病学会近畿地方会
• [Presentation] 長期間のパミドロン酸加療を行った骨形成不全症V型の一例 (2021)
  • Author(s): 畦倉孝曉,辻本泰貴, 蟹江慶太郎, 坂東弘教, 山本雅昭, 福岡秀規, 小川渉
  • Organizer: 第254回日本内科学会近畿地方会
• [Presentation] ICIとTKI使用後に原発性副腎不全を生じた腎癌の2例 (2021)
  • Author(s): 西坂まり華、蟹江慶太郎、坂東弘教、山本雅昭、福岡秀規、小川渉
  • Organizer: 日本内分泌学会 第31回臨床内分泌代謝Update
• [Presentation] 成人GH分泌不全症に診療におけるアンメットニーズを探る (2021)
  • Author(s): 福岡秀規
  • Organizer: 第47回日本神経内分泌学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 下垂体副腎系腫瘍の病態解明と分子標的薬の開発 (2021)
  • Author(s): 福岡秀規
  • Organizer: 第25回日本内分泌病理学会
  • Invited
• [Presentation] 視床下部下垂体疾患アップデート 先端巨大症を除く下垂体機能性腫瘍のアップデート (2021)
  • Author(s): 福岡秀規
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] ACTH産生下垂体腺腫における腫瘍微小環境解析 (2021)
  • Author(s): 神澤真紀、福岡秀規、蟹江慶太郎、山本雅昭、山田正三、小川渉、伊藤智雄
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 成人成長ホルモン分泌不全症に対する治療のポイントと課題 (2021)
  • Author(s): 福岡秀規
  • Organizer: 第39回内分泌代謝サマーセミナー
  • Invited
• [Presentation] Growth Hormone (GH) and IGF-1: Discordant Results in Diagnosis and Treatment (2021)
  • Author(s): Hidenori Fukuoka
  • Organizer: 8th Seoul International Congress of Endocrinology and Metabolism (SICEM 2021)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] A Case of Cushing's Disease with Glucocorticoid Positive-Feedback (2019)
  • Author(s): 1Hiroki Shichi, 2Yasutaka Tsujimoto, 3Hidenori Fukuoka, 3Masaaki Yamamoto, 2Tomoaki Nakamura, 4Atsushi Ishida, 4Shozo Yamada, 1Yutaka Takahashi, 2Kazuo Chihara
  • Organizer: ENDO2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Cushing病におけるCRH試験の反応性と関連する臨床的特徴の検討 (2019)
  • Author(s): 志智大城1)、福岡秀規2)、浦井伸1)、蟹江慶太郎1)、藤田泰功1)、山本雅昭2)、井口元三3)、山田正三4)、小川渉1)、高橋裕1)
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] SCSに両側性PAを合併したPBMAHの一例 (2019)
  • Author(s): 合田 菜穂1)、福岡 秀規1)、岡田 裕子1)、廣田 勇士1)、 井口 元三1)、臼井 健2)、小川 渉3)、高橋 裕3)
  • Organizer: 第29回臨床内分泌代謝Update
• [Book] 新臨床内科学 (2020)
  • Author(s): 矢崎 義雄
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 医学書院
  • ISBN: 9784260003056
• [Book] 内科学書 (2019)
  • Author(s): 南学正臣,伊藤 裕、大田 健、小澤敬也、下村伊一郎、田中章景、千葉 勉、 伴 信太郎、平井豊博、深川雅史、福田恵一、藤田次郎、三森経世、持田 智、山田俊幸、山本和利
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 中山書店