Development of a new therapeutic strategy regulated Treg cells targeting protein tyrosine phosphatase non-receptor type 3 (PTPN3)

• Project/Area Number: 19K09047
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: NAGAMI Masayo 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80792209)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大西 秀哉 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30553276) ; 三好 圭 九州大学, 大学病院, 助教 (70755272) ; 森崎 隆 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (90291517) ; 永井 俊太郎 九州大学, 大学病院, 助教 (90755240)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: 制御性T細胞 / PTPN3 / CD8T細胞 / 細胞性免疫能亢進 / 癌組織線維化 / 癌微小環境 / 癌浸潤リンパ球 / 免疫寛容 / チロシンキナーゼ / 活性化リンパ球 / 癌免疫治療開発 / 抗腫瘍効果 / 固形癌 / 癌組織浸潤リンパ球 / 免疫チェックポイント / 新規癌免疫治療 / 腫瘍免疫 / 免疫治療j効果増強 / 新規免疫治療 / 免疫治療効果増強 / 免疫チェックポイント分子

Outline of Research at the Start

PTPN3分子がTreg細胞でどのような役割を持っているかは分かっていない。本研究では免疫チェックポイント分子PTPN3を抑制する免疫治療法開発を見据え、さらに研究を発展させ「PTPN3分子がTreg細胞諸機能に及ぼす影響を解析し、PTPN3抑制治療がTreg細胞機能も抑制できる新たな免疫治療となり得るか検証する」ことを主目的とする。

Outline of Final Research Achievements

FOXP3+Treg cells and CD8+T cells numbers were compared with PTPN3 high expression area and PTPN3 low expression area in resected small cell lung cancer specimen. In PTPN3 high expression area cancer fibrosis is high, infiltrated FOXP3+Treg number is high and infiltrated CD8+T cell number is low. On the contrary, in PTPN3 low expression area cancer fibrosis is low, infiltrated FOXP3+Treg number is low and infiltrated CD8+T cell number is high. These results suggest that PTPN3 expression in cancer tissue contribute to the decrease of cancer tissue-infiltrated CD8/Treg cell number ratio and that it induces immune tolerance.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

PTPN3分子が小細胞肺癌において、FOXP3+Treg細胞の浸潤増加、CD8+T細胞の浸潤低下を制御していることが示唆され、PTPN3抑制が細胞性免疫能亢進を惹起するすることが示唆された。その機序として癌線維化の関与が示唆され、PTPN3抑制が癌微小環境の制御にも作用すること可能性が考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Contribution of pre-existing neoantigen-specific T cells to durable complete responses after tumor-pulsed dendritic cell vaccine plus nivolumab therapy in a patient with metastatic salivary duct carcinoma (2022)
  • Author(s): Ichimiya S, Fujimura A, Masuda M, Masuda S, Yasumatsu R, Umebayashi M, Tanaka H, Koya N, Nakagawa S, Yoshimura S, Onishi H, Nakamura M, Nakamura Y, Morisaki T
  • Journal Title: Immunol Invest Volume: in press Issue: 5 Pages: 1498-1514
  • DOI: 10.1080/08820139.2021.1973491
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PTPN3 is a potential target for a new cancer immunotherapy that has a dual effect of T cell activation and direct cancer inhibition in lung neuroendocrine tumor (2021)
  • Author(s): Koga S, Onishi H, Masuda S, Fujimura A, Ichimiya S, Nakayama K, Imaizumi A, Nishiyama K, Kojima M, Miyoshi K, Nakamura K, Umebayashi M, Morisaki T, Nakamura M
  • Journal Title: Transl Oncol Volume: 14(9) Issue: 9 Pages: 101152-101152
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2021.101152
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of intranodal neoantigen peptide-pulsed dendritic cell vaccine monotherapy in patients for advanced solid tumors; retrospective analysis. (2021)
  • Author(s): Morisaki T, Morisaki T, Kubo M, Onishi H, Hirano T, Morisaki S, Eto M, Monji K, Takeuchi A, Nakagawa S, Tanaka H, Koya N, Umebayashi M, Tsujimura K, Yew PY, Yoshimura S, Kiyotani K, Nakamura Y
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 41(8) Issue: 8 Pages: 4101-4115
  • DOI: 10.21873/anticanres.15213
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GLI2 but not GLI1/GLI3 plays a central role in the induction of malignant phenotype of gallbladder cancer (2021)
  • Author(s): Ichimiya Shu、Onishi Hideya、Nagao Shinjiro、Koga Satoko、Sakihama Kukiko、Nakayama Kazunori、Fujimura Akiko、Oyama Yasuhiro、Imaizumi Akira、Oda Yoshinao、Nakamura Masafumi
  • Journal Title: Oncology Reports Volume: 45 Issue: 3 Pages: 997-1010
  • DOI: 10.3892/or.2021.7947
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] FAM115C could be a novel tumor suppressor associated with prolonged survival in pancreatic cancer patients (2020)
  • Author(s): Saeki Kiyoshi、Onishi Hideya、Koga Satoko、Ichimiya Shu、Nakayama Kazunori、Oyama Yasuhiro、Kawamoto Makoto、Sakihama Kukiko、Yamamoto Takeo、Matsuda Ryota、Miyasaka Yoshihiro、Nakamura Masafumi、Oda Yoshinao
  • Journal Title: Journal of Cancer Volume: 11 Issue: 8 Pages: 2289-2302
  • DOI: 10.7150/jca.38399
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intranodal Administration of Neoantigen Peptide-loaded Dendritic Cell Vaccine Elicits Epitope-specific T Cell Responses and Clinical Effects in a Patient with Chemorefractory Ovarian Cancer with Malignant Ascites (2020)
  • Author(s): Morisaki Takashi、Hikichi Tetsuro、Onishi Hideya、Morisaki Takafumi、Kubo Makoto、Hirano Tatsuya、Yoshimura Sachiko、Kiyotani Kazuma、Nakamura Yusuke
  • Journal Title: Immunological Investigations Volume: 13 Issue: 5 Pages: 1-18
  • DOI: 10.1080/08820139.2020.1778721
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] NFκB and TGFβ contribute to the expression of PTPN3 in activated human lymphocytes (2020)
  • Author(s): Nakayama Kazunori、Onishi Hideya、Fujimura Akiko、Imaizumi Akira、Kawamoto Makoto、Oyama Yasuhiro、Ichimiya Shu、Koga Satoko、Fujimoto Yuichi、Nakashima Kinichi、Nakamura Masafumi
  • Journal Title: Cellular Immunology Volume: 358 Pages: 104237-104237
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2020.104237
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Patched 1-interacting Peptide Represses Fibrosis in Pancreatic Cancer to Augment the Effectiveness of Immunotherapy. (2019)
  • Author(s): Oyama Y, Onishi H, Koga S, Murahashi M, Ichimiya S, Nakayama K, Fujimura A, Kawamoto M, Imaizumi A, Umebayashi M, Ohuchida K, Morisaki T, Nakamura M
  • Journal Title: J immunother Volume: In press Issue: 4 Pages: 121-133
  • DOI: 10.1097/cji.0000000000000305
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PTPN3 expressed in activated T lymphocytes is a candidate for a non-antibody type immune checkpoint inhibitor. (2019)
  • Author(s): Fujimura A, Nakayama K, Imaizumi A, Kawamoto M, Oyama Y, Ichimiya S, Umebayashi M, Koya N, Morisaki T, Nakagawa T, Onishi H
  • Journal Title: Cancer Immunol Immunother Volume: 68(10) Issue: 10 Pages: 1649-60
  • DOI: 10.1007/s00262-019-02403-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Usefulness of the nCounter Analysis System to Monitor Immune-related Biomarkers in PBMCs During Anti-PD-1 Therapy (2019)
  • Author(s): MORISAKI TAKAFUMI、KUBO MAKOTO、UMEBAYASHI MASAYO、YUAN YUAN、TSUYADA AKIHIRO、TANAKA HIROTO、KOYA NORIHIRO、NAKAGAWA SHINICHIROU、MORISAKI TAKASHI、NAKAMURA MASAFUMI
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 39 Issue: 8 Pages: 4517-4523
  • DOI: 10.21873/anticanres.13628
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 樹状細胞における protein tyrosine phosphatase non-receptor type 3(PTPN3) 抑制により 生じる抗腫瘍免疫への効果 (2021)
  • Author(s): 岩本 直也、大西 秀哉、森崎 晋史、長尾 晋次郎、益田 昌吾、那 琳、古賀 智子、梅林 雅代、森崎 隆、中村 雅史
  • Organizer: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 頭頚部癌に対する抗 PD-1 抗体薬治療における PTPN3 阻害治療併用効果の検証 (2021)
  • Author(s): 益田 昌吾、古賀 智子、岩本 直也、長尾 晋次郎、那 琳、森崎 晋史、藤村 晶子、大西 秀哉
  • Organizer: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 低酸素環境で発現・活性化が亢進するシグナル系、新規分子を標的とした胸部悪性腫瘍に対する新規治療法開発 (2021)
  • Author(s): 中村 勝也、大西 秀哉、古賀 智子、永井 俊太郎、山崎 章生、大薗 慶吾、中村 雅史
  • Organizer: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] ネオアンチゲンペプチドパルス樹状細胞由来エクソソームによるネオアンチゲン特異的免疫反応誘導の可能性 (2021)
  • Author(s): 森崎 晋史、森崎 隆、吉村 祥子、大西 秀哉
  • Organizer: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素 PTPN3 を標的とした肺神経内分泌腫瘍に対する新規癌免疫治療の開発 (2021)
  • Author(s): 古賀 智子、大西 秀哉、岩本 直也、長尾 晋次郎、益田 昌吾、中村 雅史
  • Organizer: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療 の開発 (2021)
  • Author(s): 中村 勝也、大西 秀哉、古賀 智子、永井 俊太郎、山崎 章生、大薗 慶吾、中村 雅史
  • Organizer: 第59回 日本癌治療学会
• [Presentation] Development of a new treatment targeting PTPN3 for the control of lung neuroendocrine tumor (2021)
  • Author(s): 中村勝也、古賀智子、大西秀哉
  • Organizer: 第80回 日本癌学会
• [Presentation] 新規免疫チェックポイント分子PTPN3を標的とする新たな癌免疫治療の可能性 (2021)
  • Author(s): 益田昌吾、古賀 智子、 中山 和典、 長尾 晋次郎、 一宮 脩、 藤村 晶子、 大西 秀哉
  • Organizer: 第42回癌免疫外科研究会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療の開発 (2021)
  • Author(s): 古賀智子、大西秀哉、長尾晋次郎、中山 和典、中村 雅史
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 新規癌免疫治療開発を目指したリンパ球のPTPN3発現制御機構の解析 (2021)
  • Author(s): 中山和典、古賀智子、大西秀哉、長尾晋次郎、中村 雅史
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規膵癌治療開発（第2報） (2021)
  • Author(s): 山崎章生、大西秀哉、梁井公輔、中村雅史
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療の開発 (2021)
  • Author(s): 古賀 智子、大西 秀哉、益田 昌吾、長尾 晋次郎、那 琳、一宮 脩、藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • Organizer: 2020 九州外科学会
• [Presentation] リンパ球のPTPN3発現制御機構の解析 (2021)
  • Author(s): 中山 和典、大西 秀哉、川元 真、大山 康博、一宮 脩、古賀 智子、長尾 晋次郎、中村 雅史
  • Organizer: 2021 九州外科学会
• [Presentation] PTPN3発現抑制活性化リンパ球による膵癌に対する免疫治療効果増強の検討 (2020)
  • Author(s): 大西秀哉、古賀智子、一宮脩、中山和典、大山康博、山崎章生、中村雅史
  • Organizer: 第75回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素(PTPN3)は新規膵癌治療法の標的となりうる (2020)
  • Author(s): 山崎章生、大西秀哉、梁井公輔、森崎 隆、中村雅史
  • Organizer: 第24回バイオ治療法研究会
• [Presentation] 膵癌におけるTrkB/BDNFシグナルの生物学的意義解析 (2020)
  • Author(s): 大西秀哉、大山康博、那 琳、益田昌吾、長尾晋次郎、古賀智子、一宮 脩、藤岡 寛、中山和典、森崎 隆
  • Organizer: 第24回バイオ治療法研究会
• [Presentation] Hedgehog(Hh) シグナルの転写因子GLI2は胆嚢癌の悪性形質誘導を促進する (2020)
  • Author(s): 一宮 脩、大西 秀哉、長尾 晋次郎、益田 昌吾、那 琳、 古賀 智子、藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] PTPN3阻害治療開発を見据えた低酸素環境における癌腫・リンパ球の形質変化の網羅的解析 (2020)
  • Author(s): 益田 昌吾、古賀 智子、中山 和典、長尾 晋次郎、一宮 脩、藤村 晶子、大西 秀哉
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 低酸素環境を考慮した膵癌におけるC4orf47の生物学的意義の解析 (2020)
  • Author(s): 長尾 晋次郎、大西 秀哉、益田 昌吾、古賀 智子、一宮 脩、 藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療の開発 (2020)
  • Author(s): 古賀 智子、大西 秀哉、益田 昌吾、長尾 晋次郎、一宮 脩、 藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 新規免疫チェックポイント分子PTPN3を標的とする癌治療の可能性 (2020)
  • Author(s): 藤村 晶子、益田 昌吾、古賀 智子、一宮 脩、中山 和典、 大山 康博、今泉 晃、森崎 隆、大西 秀哉
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] PTPN3を標的とした新規免疫治療の開発：リンパ球におけるCD3-PTPN3活性化経路解析 (2020)
  • Author(s): 中山 和典、大西 秀哉、長尾 晋次郎、益田 昌吾、那 琳、 古賀 智子、一宮 脩、中村 雅史
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 癌で発現するFAM115cの予後予測バイオマーカーとしての意義 (2020)
  • Author(s): 山崎 章生、大西 秀哉、古賀 智子、中山 和典、一宮 脩、 中村 雅史
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 神経栄養因子受容体TrkBは肺癌の治療標的となり得る (2020)
  • Author(s): 中村 勝也、大西秀哉、内山明彦、中村雅史
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会（誌上開催）
• [Presentation] 新たな免疫チェックポイント分子PTPN3を標的とする新規癌治療の創生 (2020)
  • Author(s): 大西秀哉、藤村晶子、中山和典、
  • Organizer: 第41回 癌免疫外科研究会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療の開発 (2020)
  • Author(s): 古賀智子、大西秀哉、三好圭、大山康博、中山和典、一宮 脩、中村雅史
  • Organizer: 第120回 日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 小細胞肺癌、胸腺癌におけるチロシン脱リン酸化酵素PTPN3の生物学的意義の網羅的解析 (2019)
  • Author(s): 古賀智子、大西秀哉、一宮 脩、藤岡 寛、中山和典、藤村晶子、大山康博、中村雅史
  • Organizer: 第32回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] PTPN3を標的とした新規免疫治療の開発：リンパ球におけるPTPN3発現経路解析 (2019)
  • Author(s): 中山和典、山崎章生、一宮 脩、大山康博、藤村晶子、大西秀哉
  • Organizer: 第32回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] Ptch1結合ペプチドによる膵癌線維化抑制による免疫治療効果増強の検証 (2019)
  • Author(s): 大山康博、大西秀哉、古賀智子、一宮 脩、中山和典、藤村晶子、藤岡 寛、山崎章生、村橋睦了、森崎 隆、中村雅史
  • Organizer: 第32回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] PTPN3を標的とした新規非抗体型免疫チェックポイント阻害治療の開発（第２報） (2019)
  • Author(s): 藤村晶子、古賀智子、中山和典、一宮 脩、大山康博、森崎 隆、大西秀哉
  • Organizer: 第32回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] Ptch1 結合ペプチドによる膵癌に対する抗PD-1抗体奏効率向上の可能性 (2019)
  • Author(s): 村橋 睦了、大山康博、大西秀哉、一宮 脩、中山和典、藤村晶子、川元 真、山崎章生、村橋睦了、中村雅史
  • Organizer: 第11回日本血液疾患免疫治療法学会学術集会
• [Presentation] 固形癌におけるPTPN3の生物学的意義解析 (2019)
  • Author(s): Hideya Onishi, Akio Yamasaki, Satoko Koga, Shu Ichimiya, Kazunori Nakayama, Akiko Fujimura, Yasuhiro Oyama, Yutaka Fujioka, Masafumi Nakamura
  • Organizer: 第57回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] PTPN3を標的とした新規非抗体型免疫チェックポイント阻害治療の開発 (2019)
  • Author(s): 藤村晶子、中山和典、一宮 脩、大山康博、川元 真、森崎 隆、大西秀哉
  • Organizer: 第40回 癌免疫外科研究会
• [Presentation] Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 3 (PTPN3) could be a new therapeutic target for pancreatic cancer (2019)
  • Author(s): Akio Yamasaki, Satoko Koga, Shu Ichimiya, Kazunori Nakayama, Akiko Fujimura, Yasuhiro Oyama, Yutaka Fujioka, Hideya Onishi
  • Organizer: ESMO 2019
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 九州大学大学院医学研究院 先端医療医学部門 腫瘍制御学分野ホームページ
  • URL: http://www.tumor.med.kyushu-u.ac.jp/
• [Remarks] 九州大学大学院医学研究院 先端医療医学部門 腫瘍制御学分野
  • URL: http://www.tumor.med.kyushu-u.ac.jp/
• [Remarks] 九州大学大学院医学研究院 腫瘍制御学分野ホームページ
  • URL: http://www.tumor.med.kyushu-u.ac.jp/