Genetic and epigenetic regulation of cancer-associated glycan truncation in colorectal cancer

• Project/Area Number: 19K09151
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: Hirokazu Okayama 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (20583397)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 大腸癌 / 糖鎖 / Tn抗原 / ゲノム / エピゲノム

Outline of Research at the Start

本研究者らは近年、大腸癌・腺腫の解析から、ミスマッチ修復欠損（dMMR）／マイクロサテライト不安定性の高い（MSI-H）大腸癌において、糖転移酵素遺伝子が発癌過程でメチル化により発現抑制され、短縮型癌関連糖鎖の高発現が誘導されること、それらが予後不良に関連するという新規知見を得た。本研究課題は、大規模症例を用いたゲノム医学・omicsと糖鎖生物学・分子生物学的手法により、癌細胞上の短縮型糖鎖抗原誘導のメカニズムと、免疫抑制的微小環境に与える影響を検討し、バイオマーカーおよび治療標的としての可能性に迫ることである。

Outline of Final Research Achievements

Colorectal cancer (CRC) cells often express a tumor-associated truncated immature O-glycan, Tn antigen. It has recently been proposed that Tn antigen can also be considered a novel immune checkpoint that induces immunosuppressive signaling through glycan-biding lections to lead effector T cell apoptosis. We here examined the expression of Tn antigen by immunohistochemistry in more than 500 CRCs and adenomas. We identified a small subset of CRCs displaying strong Tn antigen immunoreactivity that closely related to deficient MMR (dMMR). Moreover, Tn-Strong/dMMR tumors demonstrated low infiltration of CD8+ T cell and low levels of PD-L1 expression. Our finding suggests that the Tn-Strong-dMMR CRC may be treated with immunotherapeutic strategies targeting Tn antigen.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

大腸癌、特にdMMR大腸癌において腫瘍免疫の抑制に重要な役割を果たすことが示唆されるTn抗原についてその臨床的意義を解明することは、大腸癌の進展や腫瘍免疫の生物学的機構を理解するために重要であり、または大腸癌治療の個別化にも寄与しうると考える。

Research Products

• [Journal Article] The role of KRT17 in colorectal cancer (2021)
  • Author(s): Ujiie Daisuke、Okayama Hirokazu、Kono Koji
  • Journal Title: Aging Volume: 13 Issue: 16 Pages: 19950-19951
  • DOI: 10.18632/aging.203471
• [Journal Article] ミスマッチ修復機構欠損大腸癌における糖鎖抗原を標的とした免疫療法の可能性 (2021)
  • Author(s): 松本拓郎、岡山洋和、仲野宏、伊藤美郷、中嶋正太郎、斎藤元伸、佐瀬善一郎、門馬智之、三村耕作、河野浩二
  • Journal Title: 癌と化学療法 Volume: 48 Pages: 1275-1277
• [Journal Article] The Expression of Immune Checkpoint Receptors and Ligands in the Colorectal Cancer Tumor Microenvironment (2021)
  • Author(s): NEUPANE PRAJWAL、MIMURA KOSAKU、NAKAJIMA SHOTARO、OKAYAMA HIROKAZU、ITO MISATO、THAR MIN AUNG KYI、SAITO KATSUHARU、ONOZAWA HISASHI、FUJITA SHOTARO、SAKAMOTO WATARU、SAITO MOTONOBU、SAZE ZENICHIRO、MOMMA TOMOYUKI、KONO KOJI
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 41 Issue: 10 Pages: 4895-4905
  • DOI: 10.21873/anticanres.15303
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Tn Antigen Expression Defines an Immune Cold Subset of Mismatch-Repair Deficient Colorectal Cancer (2020)
  • Author(s): Matsumoto Takuro、Okayama Hirokazu、Nakajima Shotaro、Saito Katsuharu、Nakano Hiroshi、Endo Eisei、Kase Koji、Ito Misato、Yamauchi Naoto、Yamada Leo、Kanke Yasuyuki、Onozawa Hisashi、Fujita Shotaro、Sakamoto Wataru、Saito Motonobu、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Mimura Kosaku、Kono Koji
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Issue: 23 Pages: 9081-9081
  • DOI: 10.3390/ijms21239081
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A TGFβ-Dependent Stromal Subset Underlies Immune Checkpoint Inhibitor Efficacy in DNA Mismatch Repair?Deficient/Microsatellite Instability-High Colorectal Cancer (2020)
  • Author(s): Endo Eisei、Okayama Hirokazu、Saito Katsuharu、Nakajima Shotaro、Yamada Leo、Ujiie Daisuke、Kase Koji、Fujita Shotaro、Endo Hisahito、Sakamoto Wataru、Saito Motonobu、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Ohki Shinji、Mimura Kosaku、Kono Koji
  • Journal Title: Molecular Cancer Research Volume: 18 Issue: 9 Pages: 1402-1413
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-20-0308
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] KRT17 as a prognostic biomarker for stage II colorectal cancer (2019)
  • Author(s): Ujiie Daisuke、Okayama Hirokazu、Saito Katsuharu、Ashizawa Mai、Thar Min Aung Kyi、Endo Eisei、Kase Koji、Yamada Leo、Kikuchi Tomohiro、Hanayama Hiroyuki、Fujita Shotaro、Sakamoto Wataru、Endo Hisahito、Saito Motonobu、Mimura Kosaku、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Ohki Shinji、Kono Koji
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 0 Issue: 5 Pages: 0-0
  • DOI: 10.1093/carcin/bgz192
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] microRNA-148a-3p regulates immunosuppression in DNA mismatch repair-deficient colorectal cancer by targeting PD-L1 (2019)
  • Author(s): Ashizawa Mai、Okayama Hirokazu、Ishigame Teruhide、Thar Min Aung Kyi、Saito Katsuharu、Ujiie Daisuke、Murakami Yuko、Kikuchi Tomohiro、Nakayama Yuko、Noda Masaru、Tada Takeshi、Endo Hisahito、Fujita Shotaro、Sakamoto Wataru、Saito Motonobu、Saze Zenichiro、Momma Tomoyuki、Ohki Shinji、Mimura Kosaku、Kono Koji
  • Journal Title: Molecular Cancer Research Volume: Epub ahead of print Issue: 6 Pages: 1403-1413
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-18-0831
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A subset of patients with MSS/MSI?low?colorectal cancer showed increased CD8(+) TILs together with up?regulated IFN?γ (2019)
  • Author(s): Kikuchi Tomohiro、Mimura Kosaku、Okayama Hirokazu、Nakayama Yuko、Saito Katsuharu、Yamada Leo、Endo Eisei、Sakamoto Wataru、Fujita Shotaro、Endo Hisahito、Saito Motonobu、Momma Tomoyuki、Saze Zenichiro、Ohki Shinji、Kono Koji
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 66 Pages: 10-66
  • DOI: 10.3892/ol.2019.10953
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] dMMR大腸癌におけるTn抗原の発現と免疫抑制 (2021)
  • Author(s): 松本拓朗, 岡山洋和, 仲野宏, 伊藤美郷, 中嶋正太郎, 齋藤元伸, 佐瀬善一郎, 門馬智之, 三村耕作, 河野浩二
  • Organizer: 第42回癌免疫外科研究会
• [Presentation] 直腸癌に対する術前放射線化学療法効果を予測するmulti-geneassayのin silicoメタアナリシス (2021)
  • Author(s): 岡山洋和, 山田玲央, 菅家康之, 小野澤寿志, 藤田正太郎, 坂本渉, 齋藤元伸, 佐瀬善一郎, 門馬智之, 河野浩二
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] MSI/dMMR大腸癌のsubclassification (2021)
  • Author(s): 岡山洋和, 松本拓朗, 遠藤英成, 中嶋正太郎, 金田晃尚, 伊藤美郷, 菅家康之, 小野澤寿志, 藤田正太郎, 坂本渉, 齋藤元伸, 佐瀬善一郎, 門馬智之, 三村耕作, 河野浩二
  • Organizer: 第59回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 大腸癌腫瘍微小環境のM2腫瘍関連マクロファージにおけるVEGFレセプター2発現について (2021)
  • Author(s): 山口大輝, 三村耕作, 中嶋正太郎, 菅家康之, 小野澤寿志, 岡山洋和, 藤田正太郎, 坂本渉, 齋藤元伸, 門馬智之, 佐瀬善一郎, 河野浩二
  • Organizer: 第59回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 大腸癌におけるTn 抗原の発現 (2020)
  • Author(s): 松本拓朗, 岡山洋和, 加瀬晃志, 仲野宏, 遠藤英成, 伊藤美郷, 山田玲央, 小野澤寿志, 藤田正太郎, 坂本渉, 齋藤元伸, 三村耕作, 佐瀬善一郎, 門馬智之, 河野浩二.
  • Organizer: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Novel mechanisms of immune suppression in colorectal cancer (2020)
  • Author(s): 岡山洋和, 遠藤英成, 加瀬晃志, 仲野宏, 山内直人, 松本拓朗, 佐瀬善一郎, 門馬智之, 大木進司, 河野浩二.
  • Organizer: 第75回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] dMMR大腸癌におけるTn抗原の発現 (2020)
  • Author(s): 松本拓朗, 岡山洋和, 仲野宏, 遠藤英成, 山田玲央, 中嶋正太郎, 齋藤元伸, 佐瀬善一郎, 門馬智之, 三村耕作, 河野浩二
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] StageII 大腸癌における根治切除後再発予測バイ オマーカーの同定 (2019)
  • Author(s): 氏家大輔, 岡山洋和, 多田武志, 花山寛之, 渡辺洋平, 坂本渉, 遠藤久仁, 藤田正太郎, 権田憲士, 齋藤元伸, 門馬智之, 佐瀬善一郎, 三村耕作, 大木進司, 柴田昌彦, 河野浩二
  • Organizer: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] stage II 大腸癌における脈管侵襲とミスマッチ修復タンパク欠損の意義 (2019)
  • Author(s): 加瀬晃志, 氏家大輔, 佐藤孝洋, 遠藤英成, 千田峻, 菊池智宏, 楡井東, 多田武志, 花山寛之, 渡辺洋平, 岡山洋和, 坂本渉, 遠藤久仁, 藤田正太郎, 齋藤元伸, 権田憲士, 佐瀬善一郎, 門馬智之, 三村耕作, 大木進司, 河野浩二
  • Organizer: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 大腸癌における腫瘍浸潤マクロファージ（TAM）の検討 (2019)
  • Author(s): 東孝泰, 菊池智宏, 三村耕作, 佐藤孝洋, 岡山洋和, 遠藤久仁, 坂本渉, 藤田正太郎, 門馬智之, 佐瀬善一郎, 河野浩二
  • Organizer: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] Multi-omics approaches towards precision medicine in colorectal cancer (2019)
  • Author(s): Okayama H, Endo E, Ujiie D, Kikuchi T, Saito M, Saze Z, Momma T, Mimura K, Ohki S, Kono K
  • Organizer: 第74回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] Stage II 大腸癌における再発予後予測因子としてのKRT17 (2019)
  • Author(s): 氏家大輔, 岡山洋和, 遠藤英成, 山田玲央, 坂本渉, 藤田正太郎, 遠藤久仁, 齋藤元伸, 門馬智之, 佐瀬善一郎, 大木進司, 河野浩二
  • Organizer: 第57回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] dMMR/MSI-high大腸癌患者におけるCD4, CD8T細胞の腫瘍への浸潤度 (2019)
  • Author(s): 丸山裕也, 菊池智宏, 三村耕作, 岡山洋和, 藤田正太郎, 遠藤久仁, 坂本渉, 齋藤元伸, 門馬智之, 大木進司, 河野浩二
  • Organizer: 第57回日本癌治療学会学術集会
• [Patent(Industrial Property Rights)] COLON CANCER PROGNOSIS BIOMARKER (2020)
  • Inventor(s): Ujiie D, Okayama H, Kono K
  • Industrial Property Rights Holder: Ujiie D, Okayama H, Kono K
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2020
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 大腸がんの予後バイオマーカー (2019)
  • Inventor(s): 岡山洋和、野田勝、河野浩二
  • Industrial Property Rights Holder: 岡山洋和、野田勝、河野浩二
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2019
  • Acquisition Date: 2021