脂肪肝切除における肝不全と周術期の癌進展におけるメカニズム解析・新規治療法の開発
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19K09174
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
黒田 慎太郎 広島大学, 病院(医), 助教 (30457246)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田代 裕尊 独立行政法人国立病院機構(呉医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (90359894)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2020: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | 脂肪肝 / 肝虚血再灌流障害 / トロンボモジュリン / 虚血再灌流障害 / トロンボモジュリンノックアウトマウス / HMGB1 / 肝再生 |
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| Outline of Research at the Start |
非ウイルス性肝癌や転移性肝腫瘍においても、近年のメタボリックシンドロームの増加にもとづき、障害肝を肝切除の対象とすることは日常的である。脂肪肝に対する肝切除では、術後の肝不全率が高いことが知られ、その原因は、肝虚血再灌流障害と肝再生の不全であり、これらに対する原因の究明と制御法の確立が急がれる。
本研究では、脂肪肝マウスを用いて、これらの病態と炎症関連タンパク質(HMGB-1)の関連を調べ、肝疾患に対する外科的治療が、本質的なメカニズム解析を経た上で大きく発展し、更なる癌の制御や、生体肝移植の適応の拡大に踏み出すことを目的としている。
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| Outline of Annual Research Achievements |
脂肪肝は正常肝に比べ虚血再潅流障害(IR)を受けやすく、IR後に肝内再発を来しやすい。われわれはこれまで、癌とトロンボモジュリン(TM)との関連に着目し、特にTMの減少する脂肪肝IRモデルにおいて、癌が進展するメカニズムを研究してきた。また、マウス脂肪肝IRモデルにおいて、可溶性TM製剤（rTM）が肝障害を軽減しIR後の肝内再発を抑制できるかを検討してきた。
今回、Wildマウス、TMノックアウトマウスを用いて、食餌性脂肪肝モデルマウスを作成し、癌生着の実験を行った。それぞれのモデルマウスの、トロンボモジュリン活性を間接的に評価する目的で、血清プロテインCの活性度を測定したところ、脂肪肝マウスは正常肝マウスに比べ、約50%の活性と有意に低下していた(P<0.01)。また、TMノックアウトマウスは正常肝マウスに比べ約25%(P<0.01)、更に脂肪肝TMノックアウトマウスでは15%(P<0.01)とそれぞれ有意に低下していた。
これらのモデルマウスに対して、マウス肝癌細胞株を脾臓注射し、どの程度、肝臓に生着するかを観察した。また、それぞれのモデルにおいて、IRを加えた後に、同様にマウス肝癌細胞株を脾臓注射し、肝臓への生着を観察した。TMノックアウトマウスにおいては、IR後に約５倍の癌の生着を認め(P<0.01）、TMの欠損により癌の生着が助長されることが示された。また、同様に、肝重量および腫瘍占拠面積の増加を認められた。更に、治療薬としてrTMを投与することにより、癌の生着率が抑制され、更に3週間後の生存率が45%から100%に有意に改善され（P<0.01）、癌の進展の抑制並びに肝障害の改善などの要因が考えられた。rTMで肝重量および腫瘍占拠面積が低下した。
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Report
(5 results)
Research Products
(2 results)
