Aberrant Regulation of Protein Translation Start Sites in Colorectal Cancer Identified by Genome Evolution Models

• Project/Area Number: 19K09176
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: Takaaki Masuda 九州大学, 大学病院, 講師 (50463493)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: タンパク翻訳 / ゲノム進化モデル / 大腸癌 / ドライバー遺伝子 / 翻訳リプログラミング / 5MP1 / リポジショニング薬 / 大腸がん / ドラッグリポジショニング / タンパク翻訳開始点制御の異常

Outline of Research at the Start

本邦において各々の癌症例におけるPrecision medicine（精密医療）の実践のためにゲノム医療が実用化されている。大腸癌進化におけるゲノム変化を明らかにすることがゲノム医療の有効な実践に必須と考える。本研究は大腸癌の発癌や進展におけるタンパク翻訳開始点制御に関わるドライバー遺伝子を同定し、その分子メカニズムを明らかにすることで、大腸癌に広く有効な新規の分子標的治療薬の開発の礎となることを目的とする。

Outline of Final Research Achievements

hinokitiol, a resin selected by in silico prediction as a compound targeting the novel colon cancer driver gene 5MP1, a regulator of translation initiation, showed strong cytotoxic effects against colon cancer lineage cells overexpressing 5MP1 in vitro and in vivo. In addition, hinokitiol suppressed cell cycle progression by specifically inhibiting c-Myc expression, a target gene of 5MP1, through 5MP1 overexpression. We are currently investigating the mechanism by which hinokitiol suppresses c-Myc expression.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

新しいがん進展メカニズムであるタンパク翻訳開始点異常を引き起こす5MP1遺伝子を同定していたが、本研究により5MP1を特異的に抑制する樹脂であるhinokitiolを同定した。hinokitiolは治療抵抗性のある悪性腫瘍にも治療効果を示す可能性がある。さらにhinokitiolは既に商品として販売されている物質であるため安価に使用できることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Fanconi Anemia Complementation Group E, a DNA Repair-Related Gene, Is a Potential Marker of Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma. (2022)
  • Author(s): Takahashi J, Masuda T, Kitagawa A, Tobo T, Nakano Y, Abe T, Ando Y, Kosai K, Kobayashi Y, Matsumoto Y, Yoshizumi T, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Oncology. Volume: 100(2) Issue: 2 Pages: 101-113
  • DOI: 10.1159/000520582
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] GET4 is a novel driver gene in colorectal cancer that regulates the localization of BAG6, a nucleocytoplasmic shuttling protein. (2022)
  • Author(s): Koike K, Masuda T, Sato K, Fujii A, Wakiyama H, Tobo T, Takahashi J, Motomura Y, Nakano T, Saito H, Matsumoto Y, Otsu H, Takeishi K, Yonemura Y, Mimori K, Nakagawa T.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 113(1) Issue: 1 Pages: 156-169
  • DOI: 10.1111/cas.15174
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pan-cancer methylome analysis for cancer diagnosis and classification of cancer cell of origin. (2021)
  • Author(s): Shimizu D, Taniue K, Matsui Y, Haeno H, Araki H, Miura F, Fukunaga M, Shiraishi K, Miyamoto Y, Tsukamoto S, Komine A, Kobayashi Y, Kitagawa A, Yoshikawa Y, Sato K, Saito T, Ito S, Masuda T, Niida A, Suzuki M, Baba H, Ito T, Akimitsu N, Kodera Y, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Gene Ther. Volume: Epub Issue: 5 Pages: 1-1
  • DOI: 10.1038/s41417-021-00401-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Evolving Genomic Landscape of Esophageal Squamous Cell Carcinoma Under Chemoradiotherapy. (2021)
  • Author(s): Hirata H,...Masuda T, Saito T, Kageyama SI, Motomura Y, Ito S, Yoshitake T, Tsurumaru D, Nishimuta Y, Yokoyama A, Hasegawa T, Chiba K, Shiraishi Y, Du J, Miura F, Morita M, Toh Y, Hirakawa M, Shioyama Y, Ito T, Akimoto T, Miyano S, Shibata T, Mori M, Suzuki Y, Ogawa S, Ishigami K, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 81(19) Issue: 19 Pages: 4926-4938
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-21-0653
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Postoperative elevation in the plasma CCL2 level is a predictive biomarker of colorectal cancer recurrence. (2021)
  • Author(s): Fukunaga M, Mimori K, Masuda T, Hu Q, Yamada K, Mori M.
  • Journal Title: Surg Today. Volume: 51(10) Issue: 10 Pages: 1671-1681
  • DOI: 10.1007/s00595-021-02273-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oxysterol binding protein-like 3 (OSBPL3) is a novel driver gene that promotes tumor growth in part through R-Ras/Akt signaling in gastric cancer. (2021)
  • Author(s): Hu Q, Masuda T, Koike K, Sato K, Tobo T, Kuramitsu S, Kitagawa A, Fujii A, Noda M, Tsuruda Y, Otsu H, Kuroda Y, Ito S, Oki E, Mimori K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 11(1) Issue: 1 Pages: 19178-19178
  • DOI: 10.1038/s41598-021-98485-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mitotic checkpoint regulator RAE1 promotes tumor growth in colorectal cancer. (2021)
  • Author(s): Kobayashi Y, Masuda T, Fujii A, Shimizu D, Sato K, Kitagawa A, Tobo T, Ozato Y, Saito H, Kuramitsu S, Noda M, Otsu H, Mizushima T, Doki Y, Eguchi H, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 112(8) Issue: 8 Pages: 3173-3189
  • DOI: 10.1111/cas.14969
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cancer-associated Fibroblast-derived Spondin-2 Promotes Motility of Gastric Cancer Cells. Cancer Genomics Proteomics. (2021)
  • Author(s): Kuramitsu S, Masuda T, Hu Q, Tobo T, Yashiro M, Fujii A, Kitagawa A, Abe T, Otsu H, Ito S, Oki E, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Genomics Proteomics. Volume: 18(4) Issue: 4 Pages: 521-529
  • DOI: 10.21873/cgp.20277
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cytolytic activity score as a biomarker for antitumor immunity and clinical outcome in patients with gastric cancer (2021)
  • Author(s): Qingjiang Hu 1 , Kentaro Nonaka 1 , Hiroaki Wakiyama 2 , Yu Miyashita 1 , Yoshiaki Fujimoto 1 , Tomoko Jogo 1 , Kentaro Hokonohara 1 , Ryota Nakanishi 1 , Yuichi Hisamatsu 1 , Koji Ando 1 , Yasue Kimura 1 , Takaaki Masuda 2 , Eiji Oki 1 , Koshi Mimori 2 , Yoshinao Oda 3 , Masaki Mori 1
  • Journal Title: Cancer Med. Volume: - Issue: 9 Pages: 3129-3138
  • DOI: 10.1002/cam4.3828
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The novel driver gene ASAP2 is a potential druggable target in pancreatic cancer (2021)
  • Author(s): Fujii A, Masuda T et al
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 112 Issue: 4 Pages: 1655-1668
  • DOI: 10.1111/cas.14858
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Expression Level of PD-L1 (CD274) mRNA in Peripheral Blood Is a Potential Biomarker for Predicting Recurrence in Breast Cancer (2020)
  • Author(s): Masuda T et al
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 40 Issue: 7 Pages: 3733-3742
  • DOI: 10.21873/anticanres.14362
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Potential association of LOXL1 with peritoneal dissemination in gastric cancer via promotion of EMT (2020)
  • Author(s): Hu, Q, Masuda T et al
  • Journal Title: PloS ONE Volume: 15 Issue: 10 Pages: e0241140-e0241140
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0241140
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] GTF2IRD1 on chromosome 7 is a novel oncogene regulating the tumor-suppressor gene TGFβR2 in colorectal cancer. (2020)
  • Author(s): Nambara S, Masuda T, Kobayashi Y, Sato K, Tobo T, Koike K, Noda M, Ogawa Y, Kuroda Y, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 111(2) Issue: 2 Pages: 343-355
  • DOI: 10.1111/cas.14248
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] KIF15 Expression in Tumor-associated Monocytes Is a Prognostic Biomarker in Hepatocellular Carcinoma. (2020)
  • Author(s): Kitagawa A, Masuda T, Takahashi J, Tobo T, Noda M, Kuroda Y, Hu Q, Kouyama Y, Kobayashi Y, Kuramitsu S, Sato K, Fujii A, Yoshikawa Y, Wakiyama H, Shimizu D, Tsuruda Y, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Genomics Proteomics. Volume: 17(2) Issue: 2 Pages: 141-149
  • DOI: 10.21873/cgp.20174
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel oncogene 5MP1 reprograms c-Myc translation initiation to drive malignant phenotypes in colorectal cancer. (2019)
  • Author(s): Sato K, Masuda T, Hu Q, Tobo T, Gillaspie S, Niida A, Thornton M, Kuroda Y, Eguchi H, Nakagawa T, Asano K, Mimori K.
  • Journal Title: EBioMedicine. Volume: 44 Pages: 387-402
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.05.058
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A clinical trial of somatic and germline analyses for healthy longevity in a postoperative cancer patient. (2019)
  • Author(s): Hayashi N, Kuroda Y, Saito T, Tsuruda Y, Niida A, Otsu H, Eguchi H, Masuda T, Suzuki Y, Natsugoe S, Mimori K.
  • Journal Title: Surg Today. Volume: Epub Issue: 9 Pages: 738-747
  • DOI: 10.1007/s00595-019-01789-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oncogenic splicing abnormalities induced by DEAD-Box Helicase 56 amplification in colorectal cancer. (2019)
  • Author(s): Kouyama Y, Masuda T, Fujii A, Ogawa Y, Sato K, Tobo T, Wakiyama H, Yoshikawa Y, Noda M, Tsuruda Y, Kuroda Y, Eguchi H, Ishida F, Kudo SE, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 110(10) Issue: 10 Pages: 3132-3144
  • DOI: 10.1111/cas.14163
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 新規がん遺伝子候補SLC12A9の大腸癌における意義の解明 (2021)
  • Author(s): 中野貴文、増田隆明、阿部 正、斉藤秀幸、 大里祐樹、安東由貴、小斉啓祐、高橋純一、 小林雄太、大津 甫、武石一樹、米村祐輔、 池上 徹、三森功士
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 新規大腸癌ドライバー遺伝子eIF5-mimic protein 1（5MP1）の機能解析とそのリポジショニング薬の同定 (2021)
  • Author(s): 阿部正、増田隆明、小池健輔、齊藤秀幸、安東由貴、大里祐樹、中野貴文、小斉啓祐、高尾誠一郎、加藤一樹、小林雄太、高橋純一、本村有史、大津甫、武石一樹、米村祐輔、池上徹、三森功士
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 大腸癌の予後不良マーカーであるスプライシング関連遺伝子PRKR interacting protein 1 (PRKRIP1) 発現の臨床的意義 (2021)
  • Author(s): 大里祐樹、増田隆明、小林雄太、高尾誠一朗、大津甫、武石一樹、米村祐輔、水島恒和、森正樹、江口英利、土岐祐一郎、三森功士
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 解糖系酵素PGK1は食道癌の新規予後規定バイオマーカーである (2021)
  • Author(s): 斉藤秀幸、増田隆明、阿部正、大里祐樹、安東由貴、中野貴文、小齊啓祐、小林雄太、高橋純一、大津甫、武石一樹、米村祐輔、佐伯 浩司、三森功士
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] NBDCヒトデータベースを利用したリンチ症候群大腸がん患者に特徴的な遺伝子変異の探索 (2021)
  • Author(s): 米村祐輔、長山 聡、鶴田祐介、小林雄太、大津 甫、武石一樹、増田隆明、三森功士
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 高発現は肝細胞癌 （HCC）において予後不良マーカーである (2021)
  • Author(s): 高橋純一、 増田隆明、北川彰洋、阿部正、斉藤秀幸、大里祐樹、安東由貴、中野貴文、小斎啓祐、小林雄太、倉光正太郎、藤井昌志、野田美和、鶴田祐介、松本佳大、大津 甫、黒田陽介、内田博喜、武石一樹、米村祐輔、森 正樹、三森功士
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 大腸癌においてエンハンサーによる発現制御機構の破綻により予後増悪に寄与する遺伝子の探索 (2021)
  • Author(s): 阿部正、増田隆明、斉藤秀幸、小林雄太、高橋純一、大津甫、武石一樹、米村祐輔、池上徹、三森功士
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会
• [Presentation] 大腸癌における予後不良マーカーPRKR interacting protein１の発現と臨床的意義の関連 (2021)
  • Author(s): 大里祐樹、増田隆明、大津甫、武石一樹、米村祐輔、水島恒和、森正樹、江口英利、土岐祐一郎、三森功士
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会
• [Presentation] 大腸がんにおける新規ドライバー遺伝子５MP1のリポジショニング薬の同定と機能解析 (2021)
  • Author(s): 増田隆明、斉藤秀幸、大里祐樹、中野貴文、小林雄太、高橋純一、大津甫、武石一樹、米村祐輔、三森功士
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会
• [Presentation] 解糖系酵素PGK1は食道腺癌において有用な予後予測マーカーである (2021)
  • Author(s): 斉藤秀幸、増田隆明、中野貴文、小林雄太、高橋純一、大津甫、武石一樹、米村祐輔、佐伯浩司、三森功士
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会
• [Presentation] 新規ドライバー遺伝子5MP1は癌遺伝子c-Mycの翻訳開始始点を制御することで大腸癌の進展に寄与する (2021)
  • Author(s): 増田隆明、佐藤晋彰、小池健輔、浅野桂、三森功士
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] 大腸癌において膜貫通糖タンパクGPA33の低発現は予後不良予測因子である (2021)
  • Author(s): 阿部正、増田隆明、斉藤秀幸、大楽勝司、橋本雅弘、中野祐輔、平木嘉樹、望月健一、大里祐樹、安東由貴、中野貴文、小池健輔、高橋純一、本村有史、戸島剛男、三森功士
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] 化学放射線療法に抵抗性を示す食道扁平上皮癌のゲノム進化 (2021)
  • Author(s): 平田秀成、新井田厚司、杉町圭史、増田隆明、影山俊一郎、本村有史、秋元哲夫、三森功士
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] 大腸癌において染色体7q上のスプライシング複合体構成遺伝子（PRKRIP1）は予後予測因子である可能性がある。 (2021)
  • Author(s): 大里祐樹、増田隆明、小林雄太、高尾誠一朗、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、水島恒和、森正樹、江口英利、土岐祐一郎、三森功士
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] 大腸癌におけるＧＥＴ４発現とその意義 (2021)
  • Author(s): 小池健輔、増田隆明、中野貴文、本村有史、高橋純一、安東由貴、戸島剛男、米村祐輔、中川尚志、三森功士
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] FA経路遺伝子の一つであるFANCEは肝細胞癌の有望な治療標的となりうる (2021)
  • Author(s): 高橋純一、増田隆明、北川彰洋、中野貴文、小斎啓祐、小林雄太、小池健輔、本村有史、安東由貴、戸島剛男、久松雄一、米村祐輔、吉住朋晴、三森功士
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] 解糖系酵素PGK1発現は食道癌における予後因子となる (2021)
  • Author(s): 斉藤秀幸、増田隆明、望月健一、阿部正、大里祐樹、安東由貴、中野貴文、本村有史、小池健輔、高橋純一、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、佐伯浩司、三森功士
  • Organizer: 第80回日本癌学会
• [Presentation] precision medicineのための外科手術～ゲノム医療のより有効な実践のために～ (2020)
  • Author(s): 増田隆明
  • Organizer: 第1２０回日本外科学会
• [Presentation] 治療抵抗性の原因である腫瘍内多様性の克服に向けた“真の”分子治療標的の同定への取り組み～大腸がんゲノム進化モデルからのアプローチ～ (2019)
  • Author(s): 増田隆明、清水大、鶴田祐介、大津甫、黒田陽介、江口英利、三森功士
  • Organizer: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 活性酸素安定効果を有する抗リウマチ薬スルファサラジン（SSZ）による食道癌放射線治療の増強効果 (2019)
  • Author(s): 増田隆明、脇山浩明、鶴田祐介、大津甫、黒田陽介、江口英利、三森功士
  • Organizer: 第74回日本消化器外科学会総会