| Project/Area Number |
19K09179
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
木村 康利 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (80311893)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今村 将史 札幌医科大学, 医学部, 講師 (00404608)
永山 稔 札幌医科大学, 医学部, 助教 (40398326)
山口 洋志 札幌医科大学, 医学部, 診療医 (80457704)
竹政 伊知朗 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50379252)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 膵癌 / リキッドバイオプシー / 術後再発 / ctDNA / ゲノム異常 / 微小残存病変 / モニタリング / actionable mutation / circulating tumor DNA / 転移 / 再発 |
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| Outline of Research at the Start |
膵癌患者血液のリキッドバイオプシーによる腫瘍特異的ゲノム異常が、術後再発転移の超早期バイオマーカーと成り得るか?との問いを検証する。併せて、術後再発高危険患者の臨床的再発確定前の治療介入を行う事が、患者個々のアウトカムを個別化治療として改善するかを検討する。さらに、得られた治療標的となりうる (actionable)変異について、膵癌細胞と正常膵管上皮細胞培養系を用いた機能解析から、膵癌術後再発・転移過程へ如何に関与するかについての機序を探索する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
2019年5月より2021年9月までに膵管癌にて根治切除が行われた145例を解析した。対象症例の性別(男女)は75/70例、年齢71歳(中央値)、腫瘍局在(Ph/b/t)は 99/36/10例であった。血漿は未治療群71名 (手術先行+NAT前)とNAT後74名から採取した。ゲノムプロファイリングにはNGSとddPCRを用いた。1) 切除標本の腫瘍 情報に基づくアプローチ (tumor-informed approach, TIA; 腫瘍と一致する低頻度変異を陽性と扱う)によるctDNA検出率、2) 術前後ctDNAと臨床病理学的因子、 腫瘍学的転帰を検討した。
結果 1) 腫瘍組織における体細胞変異を85% (123/145例)に認め、TIAによりctDNA検出率は未治療群56% (40/71)、NAT後群36% (27/74)と有意に向上した (p= 0.0165)。2) pM1 (n=10)症例においてctDNAを高率に検出した (p=0.026)が、pTN, pStageに差はなかった。腫瘍と一致する術前ctDNA陽性例のRFSは有意に短縮し た (13.4ヶ月 vs. 未到達, p=0.001)。術後100例のモニタリングマーカー (25遺伝子, 230変異)を監視し、40例にKRAS (26例/26変異)、TP53 (16 /18)、GNAS (2/2)、EGFR、FGFR3、SMAD4、SMO (それぞれ1/1)が陽性となり(重複あり)、53例が再発した。術後ctDNA陽性例は陰性に比較して高率に再発し (35/40 vs. 18/60 例, p<0.001)、RFSは有意に短縮した (9.8ヶ月 vs. 未到達, p<0.0001)。 膵癌のctDNAは、腫瘍情報ににより検出率が向上し、診断時予後不良と、術後再発のバイオマーカーとなる可能性が示唆された。
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