| Project/Area Number |
19K09179
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
木村 康利 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (80311893)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今村 将史 札幌医科大学, 医学部, 講師 (00404608)
永山 稔 札幌医科大学, 医学部, 助教 (40398326)
山口 洋志 札幌医科大学, 医学部, 診療医 (80457704)
竹政 伊知朗 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50379252)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 膵癌 / リキッドバイオプシー / 術後再発 / ctDNA / ゲノム異常 / 微小残存病変 / モニタリング / actionable mutation / circulating tumor DNA / 転移 / 再発 |
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| Outline of Research at the Start |
膵癌患者血液のリキッドバイオプシーによる腫瘍特異的ゲノム異常が、術後再発転移の超早期バイオマーカーと成り得るか?との問いを検証する。併せて、術後再発高危険患者の臨床的再発確定前の治療介入を行う事が、患者個々のアウトカムを個別化治療として改善するかを検討する。さらに、得られた治療標的となりうる (actionable)変異について、膵癌細胞と正常膵管上皮細胞培養系を用いた機能解析から、膵癌術後再発・転移過程へ如何に関与するかについての機序を探索する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
2019年5月より2021年9月までに膵管癌にて根治切除が行われた145例を解析した。対象症例の性別(男女)は75/70例、年齢71歳(中央値)、腫瘍局在(Ph/b/t)は99/36/10例であった。血漿は未治療群71名 (手術先行＋NAT前)とNAT後74名から採取した。ゲノムプロファイリングにはNGSとddPCRを用いた。1) 切除標本の腫瘍情報に基づくアプローチ (tumor-informed approach, TIA; 腫瘍と一致する低頻度変異を陽性と扱う)によるctDNA検出率、2) 術前後ctDNAと臨床病理学的因子、腫瘍学的転帰を検討した。
結果 ① 腫瘍組織における体細胞変異を85％ (123/145例)に認め、TIAによりctDNA検出率は未治療群56％ (40/71)、NAT後群36％ (27/74)と有意に向上した (p＝0.0165)。② pM1 (n=10)症例においてctDNAを高率に検出した (p=0.026)が、pTN, pStageに差はなかった。腫瘍と一致する術前ctDNA陽性例のRFSは有意に短縮した (13.4ヶ月 vs. 未到達, p=0.001)。③ 術後100例のモニタリングマーカー (25遺伝子, 230変異)を監視し、40例にKRAS (26例/26変異)、TP53 (16 /18)、GNAS (2/2)、EGFR、FGFR3、SMAD4、SMO (それぞれ1/1)が陽性となり(重複あり)、53例が再発した。術後ctDNA陽性例は陰性に比較して高率に再発し (35/40 vs. 18/60例, p<0.001)、RFSは有意に短縮した (9.8ヶ月 vs. 未到達, p<0.0001)。
膵癌のctDNAは、腫瘍情報に基づくことで検出率が向上し、診断時・治療前の予後不良と、術後再発のバイオマーカーとなる可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度に予定していた計画のうち、以下が未実施となっており次年度への持ち越し課題となる。1. 未解析血液サンプル分、2.病変組織を用いたゲノムプロファイリング完了、である。これらについて、登録症例の追跡調査に基づく転帰情報をアップデートし、微小残存病変のモニタリング結果を術後再発イベントと統合し解析する。
膵癌は、診断時に大多数が手術対象とならない進行状態で発見されることから、非切除症例の全身化学療法や放射線化学療法の治療経過とリキッドバイオプシーによる治療効果のモニタリングも有用な可能性がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度に予定していた計画のうち、以下が未実施となっており次年度への持ち越し課題となる。1. 未解析血液サンプル分、2.病変組織を用いたゲノムプロファイリング完了、である。
さらには、全世界的なパンデミックの影響により学会参加と会議出張に伴う経費が余剰した。これを有効活用すべく次年度に向け、本研究の副次解析として、根治切除企図症例における潜在性遠隔転移のバイオマーカーとしてctDNA監視の有用性を合わせて検証している。この副次研究は、術前の各種診断モダリティーでは検出不能な、根治手術時に発覚する微小な転移を対象に、ctDNA併用による診断精度の向上を企図したものとなっている。
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